Nat Communi：浙江大学朱书团队发现肠道菌群的“修复信号”

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Nat Communi：浙江大学朱书团队发现肠道菌群的“修复信号”：代谢物IPA通过酮体“唤醒”干细胞，加速损伤肠黏膜愈合) A0 w5 _( B. T& ~! n
1.        结肠炎4 L3 K0 |9 v8 x# }. ?
2.        色氨酸- y9 k; l  Z8 g/ s2 }, }
3.        吲哚-3-丙酸（IPA）, E# Y# H* m( k+ o% U; b% c
来源：iNature 2026-02-12 11:10
+ f+ l0 ~) t0 c本研究证实，膳食中的色氨酸和特定共生菌可维持肠道管腔内IPA的水平，这对于结肠炎的恢复至关重要。由此揭示了一条菌群-代谢产物-干细胞轴，该轴或可作为炎症性肠病及其他屏障功能障碍疾病的治疗靶点。
% C1 ^' p6 J/ t9 [' ]( n肠道微生物群维持肠道稳态，但微生物代谢物如何直接修复上皮仍不清楚。& j9 y5 T- L2 W
2026年2月6日，浙江大学朱书唯一通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为Microbiota-derived IPA protects against colitis by regulating intestinal HMGCS2-mediated ketogenesis to facilitate mucosal healing的研究论文。研究鉴定了吲哚-3-丙酸（IPA），一种色氨酸衍生的细菌代谢产物，作为黏膜愈合的关键调节因子。
; B! p6 \" n5 Z( nIPA激活肠道上皮细胞中的PPARα，增强生酮酶HMGCS2的转录，并促进β羟基丁酸（BHB）的产生。进而，BHB 可刺激LGR5⁺肠道干细胞，加速上皮再生。利用无菌模型及IPA产生菌Peptostreptococcus russellii，本研究证实，膳食中的色氨酸和特定共生菌可维持肠道管腔内IPA的水平，这对于结肠炎的恢复至关重要。补充IPA或BHB可减轻炎症反应并改善肠道屏障缺陷，由此揭示了一条菌群-代谢产物-干细胞轴，该轴或可作为炎症性肠病及其他屏障功能障碍疾病的治疗靶点。
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肠道上皮是分隔管腔内容物与下方基质的重要物理屏障。该屏障一旦遭到破坏，无论诱因是感染、失控性炎症还是临床干预，都必须得到快速修复，以减少宿主接触本应被阻隔的管腔有害内容物。
! U/ R5 e( z! g$ m" u* P在炎症性肠病（IBD）中出现的隐窝丢失等严重肠道损伤情况下，LGR5+肠道干细胞（ISCs）会快速增殖并分化，补充修复上皮屏障所需的细胞库，进而促进损伤后的上皮再生。肠道干细胞重建上皮屏障的功能受损是炎症性肠病发病机制的核心环节，这一结论目前已得到广泛认可并成为近期的研究热点。
4 P0 n3 T# O5 p无菌（GF）小鼠模型研究显示，其肠道上皮更新能力受损，且损伤后的组织再生能力显著下降，这一结果证实了肠道菌群及其代谢产物在损伤后组织修复中发挥着关键作用。尽管微生物代谢产物作为肠道干细胞微环境和黏膜屏障完整性的核心调控因子，其重要性正被越来越多的研究证实，但菌群来源信号调控肠道干细胞生物学行为的具体机制尚未完全阐明。
, ?( a/ \4 b$ ]  W尤为关键的是，能够调控肠道干细胞干性、可塑性及再生功能的特定共生菌代谢产物，目前仍未被明确鉴定。因此，阐明菌群-代谢产物之间这些尚未被发现的相互作用，不仅能揭示调控肠道干细胞功能的核心机制，还能为开发靶向治疗手段、增强屏障功能障碍疾病中的上皮再生能力提供可落地的作用靶点。
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! E- U- w3 a1 n$ T- W: C8 CP. russellii-IPA-HMGCS2信号轴的作用机制示意图（摘自nature communications）( z$ t$ @# \$ r7 o3 p% b
对炎症性肠病患者及小鼠结肠炎模型开展的整合代谢组学分析显示，菌群来源的代谢产物吲哚 - 3 - 丙酸（IPA）含量显著降低。本研究证实，IPA可通过与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的配体结合域发生特异性相互作用（结合位点为 Tyr314/Ile317）激活该受体，进而启动HMGCS2介导的酮体生成通路，提升β- 羟丁酸（BHB）的生成量。- I+ P9 h5 ]8 F* N( k. \- v
这一代谢级联反应能有效扩增 LGR5+肠道干细胞库，从而促进黏膜组织再生。此外，本研究还发现，此前研究较少的P. russellii是IPA生物合成的关键菌株；同时证实，色氨酸与特定肠道菌群可通过协同作用维持体内IPA的水平，实现 LGR5+干细胞群的扩增，并为机体提供强效的结肠炎保护作用。6 W8 N6 U* Z2 v$ W+ j; U
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69341-z
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