破解T细胞"过劳死"密码！科学家找到让免疫战士永葆青春的基因开关

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Nature：破解T细胞"过劳死"密码！科学家找到让免疫战士永葆青春的基因开关
( F! ?% G4 j2 O! p% E1.        转录组学* G" {9 W- F  Z4 K3 a
2.        T细胞耗竭9 C8 D9 Q! \! c2 \2 T& i2 d2 `
3.        过继性细胞转移
/ J% g0 y" u$ q, t- ^+ ~4.        CD8+ T细胞5 V5 a+ B# `- r! d9 K& v- {7 g
来源：生物谷原创 2026-02-20 11:40
4 z5 a  q( x8 R3 m; Z* u  r这份图谱不仅记录了T细胞从"生龙活虎"到"奄奄一息"的全套变身流程，更重要的是，它首次系统性地鉴定了控制这些状态转换的"基因开关"—转录因子。* M! }5 f3 C/ g% `! f4 e0 v
如果把人体免疫系统比作一支精锐部队，CD8+杀伤性T细胞就是其中最勇猛的特种兵—它们专门猎杀被病毒感染的细胞和癌细胞，是守护健康的终极防线。然而，这位英勇的战士却有一个致命弱点：在癌症或慢性感染的持久战中，它们会逐渐丧失战斗力，陷入一种名为"T细胞耗竭"的功能失调状态，就像一位长期加班的打工人最终彻底"躺平"。5 S2 Z1 H+ M& s* a2 q0 }- u& ^
WHO数据显示，全球每年新发癌症病例超过1900万，而慢性病毒感染（如HIV、乙肝病毒）影响着数亿人的健康，在这些疾病中，T细胞耗竭是导致免疫治疗失效的核心瓶颈。以癌症免疫治疗为例，尽管PD-1/PD-L1抑制剂近年来改变了肿瘤治疗格局，但只有20%-40%的患者能够产生持久应答，关键原因之一就是肿瘤浸润T细胞早已"精疲力竭"。
$ q* \! y$ h) K3 U1 m9 H更棘手的是，科学家发现，那些真正提供长期保护的"记忆T细胞"与这些"耗竭T细胞"在基因表达上竟然长得极为相似—就像一对双胞胎，一个前途无量，一个却前途无"亮"。如何区分并精准调控这对"双面间谍"，一直是免疫学界悬而未决的难题。
: k9 k' u# I! g近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Atlas-guided discovery of transcription factors for T cell programming”的研究有望为这一困境带来了转机，来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心等机构的科学家们历时多年构建了一份详尽的CD8+ T细胞状态图谱，这份图谱不仅记录了T细胞从"生龙活虎"到"奄奄一息"的全套变身流程，更重要的是，它首次系统性地鉴定了控制这些状态转换的"基因开关"——转录因子。& Z! M; H) H/ Q( _& M- Y; u
CD8+ T细胞分化状态的转录与表观基因组图谱及转录因子鉴定流程9 w3 J  z9 r* n# ^: w2 i; s: [
文章中，研究人员整合了九种不同T细胞状态的转录组学和表观遗传学数据，开发了一套计算平台来预测转录因子活性。通过这一平台，他们像侦探一样追踪每一个基因调控网络的蛛丝马迹，最终锁定了两个此前从未与T细胞耗竭挂钩的"新嫌疑犯"：ZSCAN20和JDP2。实验证实，当这两个基因被敲除后，耗竭T细胞仿佛被注入了"强心针"，重新获得了杀伤肿瘤的能力，而更令人惊喜的是，它们形成长期免疫记忆的能力丝毫未受影响—这相当于让一位筋疲力尽的职场人恢复干劲同时不损害他的职业规划。
  T% a% j. M$ ]8 H8 k  S精准拆解"保护性记忆"与"功能障碍"的纠缠  u" N) W3 }% T- N/ U, ?
这项研究首次从基因层面实现了"鱼与熊掌兼得"，传统观念认为，T细胞耗竭是长期激活不可避免的代价，保护性免疫记忆与功能障碍就像一枚硬币的两面，无法分割；但研究人员通过体内CRISPR筛选结合单细胞测序技术（Perturb-seq），发现这两套程序其实可以被精准拆解。研究者指出，HIC1和GFI1是耗竭T细胞与记忆T细胞的"共同上司"，而KLF6则是记忆T细胞的"专属经纪人"。
3 w* V1 R7 X( i; h更重要的是，ZSCAN20和JDP2就像是专门给T细胞"泼冷水"的负面因子—它们只推动耗竭程序，不参与记忆形成。这意味着，科学家可以像编辑基因代码一样，选择性删除这些"消极分子"，从而"解耦"耗竭与记忆，创造出既持久又高效的"超级T细胞"。在小鼠肿瘤模型中，这种基因操作不仅单独起效，还能与现有的免疫检查点抑制剂产生协同效应，为人类T细胞实验也证实了抑制性受体表达的降低和效应功能的提升。
, K& `, g$ C8 Z& V8 M" P这项研究的意义远不止于发现几个新基因，其为下一代细胞免疫疗法（比如CAR-T和过继性细胞转移）提供了精准的"基因食谱"，目前研究人员正在开发更复杂的基因线路和蛋白质工程策略，他们希望实现对这些基因程序的"情境依赖型"控制并加入安全开关，从而为未来的临床治疗铺平道路。未来，临床医生们可以依据这份"基因蓝图"为患者量身定制永不疲倦的免疫战士，让癌症和慢性感染真正成为一种可控的慢性疾病，而对于那些在实验室里"996"的T细胞们来说，终于有人听到了它们的"职场诉求"—这一次，科学选择站在劳动者这一边。（生物谷Bioon.com）) L6 B- D" ~) Z3 }
参考文献：
% f+ {- {( f1 X+ V6 L5 fChung, H.K., Liu, C., Battu, A. et al. Atlas-guided discovery of transcription factors for T cell programming. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-025-09989-7
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