发现癌细胞“摸墙”决定“饿不饿”：摸得着就“节食”耐化疗，摸不着就“狂吃”猛增殖

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《Cell》发现癌细胞“摸墙”决定“饿不饿”：摸得着就“节食”耐化疗，摸不着就“狂吃”猛增殖
4 q9 K. w6 E6 B$ c2 Y, j6 o1.        功能基因组学
! k  v- e+ B3 K6 m: `: }+ J8 X2.        肿瘤样三维培养技术
/ o" B  ?" O! J4 s, r3.        自噬调节
2 `% W% h4 H3 o4.        胰腺导管腺癌（PDA）
1 e6 p5 o- |+ K" Y来源：iNature 2026-02-26 14:42/ k# U# U8 [" ?# B6 F4 M9 H8 i3 I9 ~9 k
该研究通过整合功能基因组学和肿瘤样三维培养技术，发现人类胰腺导管腺癌细胞通过整合素α3-Hippo-YAP1 轴感知细胞外基质（ECM）来调节自身的自噬水平。
3 n; J: G$ g- ]# P6 k4 m自噬是一种程序性的自我消化过程，它是多种因素性疾病（如胰腺导管腺癌）发展过程中的关键因素。除了营养供应外，微环境因素对自噬调节的作用机制尚不明确。8 s4 ]+ m" P. I5 N1 o' {7 f' ~& }
2026年2月16日，纽约大学Alec C. Kimmelman团队在Cell 在线发表题为Extracellular matrix sensing regulates intratumoral heterogeneity of autophagic flux的研究论文，该研究通过整合功能基因组学和肿瘤样三维培养技术，发现人类胰腺导管腺癌细胞通过整合素α3-Hippo-YAP1 轴感知细胞外基质（ECM）来调节自身的自噬水平。
7 D1 y% L  S6 S5 e" j* g5 P, h* NPDA 细胞与 ECM 的空间接近性决定了其细胞内自噬水平，从而导致不同的生物学反应。具体而言，自噬水平低的 PDA 细胞具有增殖能力，而自噬水平高的细胞则对化疗具有更好的耐受性。) }' W4 s5 a# x- |3 f4 V8 h
靶向由 ECM 介导的自噬调节可以减少自噬的异质性，改变 PDA 的生长，并塑造对 FDA 批准疗法的抗肿瘤反应。总之，该研究通过细胞外基质感知实现了自噬的非代谢调节，为研究和靶向疾病中的 ECM 特异性输出开辟了可能性。: k# }' u, z; }; W+ l

8 h# \: g9 Y6 G. |) V+ |6 B4 V: u适应并抵御微环境应激的能力是细胞生命活动的基本要求。巨自噬（以下简称“自噬”）是一种细胞过程，它能够捕获并分解细胞内的蛋白质和细胞器，以维持细胞的代谢和稳态。鉴于其关键的生理作用，癌细胞会利用自噬来支持自身的生存并逃避抗癌治疗。* s5 C  {/ ~( j: b- g. @
实际上，癌细胞能够暂时增强或降低其自噬速率，这意味着它们在肿瘤内所暴露的各种空间和时间上的微环境刺激影响了肿瘤内的不同自噬水平和细胞反应。最近的证据表明，胰腺导管腺癌（PDA）微环境内的异质性与患者预后不良有关。然而，诸如自噬等关键过程对 PDA 异质性的分子基础的贡献仍需进一步阐明。- m' F% q# v$ o- t. N4 J
PDA是一种多因素性疾病，其发展和恶化高度依赖于自噬作用。尽管自噬水平的调节主要与营养供应和能量感知有关，但PDA复杂的生物学特性表明，其他因素，包括氧气水平、pH 值以及细胞外基质（ECM），也可能控制自噬水平。2 t0 j- T8 a6 w( z% ?
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文章模式图（图源自Cell ）  l7 G' ~& O' s  L; l% B5 L
纤维化是PDA的一个关键特征，在这种疾病中，细胞外基质（ECM）成分（如层粘连蛋白（Lam）和胶原蛋白）的大量存在预示着患者生存率更低。尽管细胞外基质成分的重塑已被证明对 PDA 的肿瘤发生至关重要，但其对 PDA 中诸如自噬等关键生理过程的影响仍未被研究。
, p' Z' t) N, \该研究发现人类 PDA 细胞能够特异性地感知关键的细胞外基质（ECM）成分，如 Lam，从而控制其细胞内的自噬水平，这一过程不受典型的能量应激相关通路的影响。细胞外基质的感知通过整合素α3-Hippo-YAP1 轴精细调节了自噬水平，该轴的靶向作用可用于抑制 PDA 的生长并提高对获批疗法的响应性。总的来说，这项研究揭示了 PDA 中自噬调节的一个新的方面，即通过细胞外基质感知实现的自噬调节，并阐明了其在各种临床前模型和患者样本中的生物学意义。5 M0 w# O9 o3 n+ I
参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01502-8
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