王宗杰团队合作发现共递送三种氨基酸可让药效提升20倍

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Science子刊：封面！给mRNA疗法“加点料”！ 王宗杰团队合作发现共递送三种氨基酸可让药效提升20倍1 n( P* j9 d) i
来源：iNature 2026-03-15 14:27
4 F+ A6 d- S! U; e+ B: p该研究提出，细胞培养基的代谢组成与生理环境之间存在差异，可能是导致 LNPs 吸收差异的原因。2 w# n; B4 s: {# I& z5 I; p! y
脂质纳米颗粒（LNPs）是用于治疗性 mRNA 递送的强大平台；然而，在传统细胞培养条件下开发的优化策略并不总是能预测体内 LNPs 的效果。
8 C. F8 d/ j$ P4 l6 D/ e$ v2026年3月11日，美国西北大学王宗杰及Shana O. Kelley共同通讯在Science Translational Medicine 在线以封面的形式发表题为“Amino acid supplementation enhances in vivo efficacy of lipid nanoparticle–mediated mRNA delivery in preclinical models”的研究论文，该研究提出，细胞培养基的代谢组成与生理环境之间存在差异，可能是导致 LNPs 吸收差异的原因。
5 w3 f. K9 Y/ `5 x7 ^+ q该研究发现，在培养基中添加特定的氨基酸混合物可增强 LNPs 的吸收，并且在临床疾病模型中将这种混合物与 LNPs 一起预先给药可提高体内 mRNA 货物的表达。这些发现表明，代谢环境对 LNPs 的行为至关重要，并且定制的共配方策略可能为改善各种疾病中的 LNPs 基因治疗提供一套工具。
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脂质纳米颗粒（LNPs）已成为精准医疗的基石，能够实现体内高效递送治疗性 mRNA。通过 LNPs 进行 mRNA递送的潜力已在多种应用中得到证实，包括遗传性疾病、炎症性疾病和传染性疾病的治疗。然而，尽管取得了这些进展，LNPs 的体内递送效果仍不尽如人意。例如，一项研究通过 LNPs 递送在体内生成嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）的结果显示，CAR 阳性率仅为 24.7%。这表明需要持续创新以提高基于 LNPs 的递送系统的性能。. J3 o, C, Q2 @5 g. s" u# K' i
为了提高药物的疗效，大多数研究都致力于优化脂质制剂，通常采用组合式方法。例如，有一项研究合成并测试了一个包含 720 种脂质的库，从中确定了一种 LNP 制剂，能够在小鼠肺部实现适度高效的基因编辑（约 7%）。然而，即使是包含数百种脂质的广泛库也只代表了可能的 LNP 制剂的一小部分。这是因为 LNPs 的组合复杂性很高，通常由四种成分组成，即可离子化或阳离子脂质、聚乙二醇脂质、胆固醇和其他脂质，从而产生至少 1010 种潜在组合。为了解决这一挑战，最近的努力转向了人工智能（AI）来进行大规模的“虚拟”筛选，能够通过计算方式评估数以十万计的潜在脂质候选物。# s1 Z1 b  G/ c2 l
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封面插图展示了一个载有 mRNA 的脂质纳米颗粒（LNP；有纹理的球体）与细胞膜（粉色双层结构）相互作用，周围环绕着填充空间的化学结构，这些结构代表了一种氨基酸补充剂，它能增强细胞对 LNP 的摄取以及 mRNA 的表达。基于 LNP 的 mRNA 递送具有广泛的应用潜力，但摄取和递送效率可能会有很大差异。开发了一种含蛋氨酸、精氨酸和丝氨酸的补充剂，当与 LNP 一起使用时，促进了不依赖clathrin的载体介导的内吞作用。治疗使 mRNA 表达提高了 5 至 20 倍，改善了炎症性肝损伤小鼠模型的治疗效果，并提高了肺部靶向基因编辑的效率。综合来看，这些发现表明，短暂的代谢组调节可能是改善基于 LNP 的 mRNA 治疗和基因编辑的一种策略（图源自Science Translational Medicine ）
% ^- V5 u9 Q6 _' e* j! u* Y: k尽管这些由人工智能驱动的方法已经确定了有前景的候选物，但脂质在体内表现的改善仍然微乎其微。除了脂质优化之外，一些研究已经开始关注参与脂质纳米颗粒（LNP）递送的细胞的异质性以及mRNA 的表达情况，旨在提高递送效率。已确定了调节 LNP 吸收的遗传特征，从而提出了不同的细胞亚群在体内对 LNP 的反应会有所不同的观点。然而，这些发现仍无法解释为什么相同的细胞亚群（例如 T 细胞）在体内和体外的 LNP 递送效率存在显著差异，例如体外 75%的效率而体内仅为 24.7%。这些发现表明，优化非遗传因素可能是一种提高 LNP 递送效率的有效策略。
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LNP（脂质纳米颗粒）的递送效果受限于生理代谢组（图源自Science Translational Medicine ）
- T3 g" k0 i: r2 c: q+ |: O# x该研究证明了 LNPs 的传递效果受细胞代谢的影响，生理代谢组对来自 LNPs 的 mRNA 表达施加了限制。通过体外系统，该研究发现模拟生理代谢条件会导致某些氨基酸代谢程序的下调。补充优化的蛋氨酸、精氨酸和丝氨酸作为氨基酸补充剂（AAS）可增强 LNPs 的摄取以及体外上皮细胞中所传递 mRNA 货物的表达。将 AAS 与 LNPs 一起给药可促进非clathrin依赖性载体介导的内吞作用，从而在体外多种细胞类型和脂质制剂中将 mRNA 表达提高了 5 至 20 倍。
% D4 ^' t4 T4 i% x! _通过多种途径联合使用 AAS 与 LNPs 进行 mRNA 的传递，在临床前模型中增强了体内 mRNA 的表达。通过脂质纳米颗粒（LNPs）递送编码生长激素的 mRNA 并联合使用腺相关病毒样颗粒（AAS），能够改善炎症性肝损伤模型中肝脏生长激素的表达以及治疗效果。通过气管内途径使用 LNPs 和 AAS 进行基因编辑材料的递送，相较于单独使用 LNPs，能够提高肺部靶向的体内基因编辑效率。将优化后的 AAS 作为与 LNPs 联合递送的辅助剂添加进去，可能为广泛提高基于 mRNA 的细胞和基因疗法的疗效提供一种简单策略。3 u% ^+ ?3 f* H
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx4097
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