孙勤利等开发新型融合蛋白，可高效诱导抗原特异性免疫耐受

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Nature：免疫耐受“智能开关”问世！“一石二鸟”的精准免疫疗法——孙勤利等开发新型融合蛋白，可高效诱导抗原特异性免疫耐受
% n' q% l+ J6 w$ j$ w来源：iNature 2026-03-15 10:559 Z7 y: f  d" v- d0 X# L6 V
该研究设计了一种IL-2-TGFβ“替代”共激活剂，通过在IL-2和源自线虫寄生虫的低亲和力TGFβ模拟激动剂之间构建单链融合蛋白来实现。
: e% q) _* P$ J幼稚型 CD4+ T 细胞的分化需要 STAT 和 SMAD 信号的共同作用，这两种信号分别由 JAK/STAT 细胞因子和 TGFβ 激动剂诱导产生。调节性 T 细胞（Treg 细胞）是一种特殊的 CD4+ T 细胞亚群，它们负责维持免疫稳态和免疫耐受。Treg 细胞由转录因子 FOXP3 来定义，其中包括在胸腺中发育以维持自身耐受的胸腺 Treg 细胞（tTreg 细胞），以及在接触外源性或改变的自身抗原后从成熟 CD4+ T 细胞中产生的外周诱导 Treg 细胞（pTreg 细胞）。
4 T+ ?! D" o! S$ m细胞因子“第三信号”控制着 pTreg 细胞的分化。TGFβ 在体外通过 SMAD2 和 SMAD3（SMAD2/3）信号通路驱动 pTreg 细胞分化过程中的 FOXP3 诱导。IL-2 通过 STAT5 激活促进 pTreg 细胞的分化、功能成熟和扩增。这两条途径共同构成了 pTreg 细胞生成的核心轴。在 RORγt+ 抗原呈递细胞（APCs）中，Itgav 或 Itgb8的缺失会损害肠道 pTreg 细胞的分化，这突显了体内活跃的 TGFβ 信号的重要性。然而，将 STAT5 和 SMAD2/3 信号通路协同应用于体内 pTreg 细胞的生成这一方面的研究仍处于初步阶段，尚未有深入探索。
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2026年3月11日，斯坦福大学K. Christopher Garcia团队（孙勤利为第一作者）在Nature 在线发表题为“Facile induction of immune tolerance by an interleukin-2–TGFβ surrogate agonist”的研究论文，该研究设计了一种IL-2-TGFβ“替代”共激活剂，通过在IL-2和源自线虫寄生虫的低亲和力TGFβ模拟激动剂之间构建单链融合蛋白来实现。
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& @  q- ~4 R9 M1 u文章模式图（图源自Nature ）
) O) V; p9 u9 E* p0 G这种IL-2 - TGFβ替代品作为“AND”门式共激活剂发挥作用，并能够特异性地在表达IL-2受体的T细胞中同时激活IL-2-STAT5和TGFβ-SMAD2/3信号通路。IL-2-TGFβ替代激活剂在免疫接种了卵白蛋白（OVA）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的小鼠的外周淋巴器官中，成功地在体内诱导出了抗原特异性、功能稳定且持久的pTreg细胞。
) H' Q0 D" `7 }5 S5 s诱导产生的 pTreg 细胞表现出一种类似效应细胞的、活跃扩增的状态，其 RORγt 表达水平较高，能够实现有效的迁移并抑制肠道炎症。使用这种激动剂进行治疗能够有效地抑制由过敏原诱导的过敏性炎症以及自身抗原驱动的自身免疫性神经炎症的小鼠模型中的免疫激活，这表明了一种在体内诱导抗原特异性 pTreg 细胞以在炎症、过敏和自身免疫性疾病中建立免疫耐受的策略。
) [' R$ o3 f. I* J参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10208-0( {5 |* N2 A4 x! T/ S  b
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