安徽医科大学刘晓颖等团队揭示肝癌细胞通过上调TRIB3招募DDX5解旋G4-DNA

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Adv Sci：安徽医科大学刘晓颖等团队揭示肝癌细胞通过上调TRIB3招募DDX5解旋G4-DNA，以维持转录和DNA修复应对饥饿) W$ {4 `2 V, w. b+ n3 ~
1.        肝细胞癌（HCC）- b7 C) {  B$ i3 z/ ]+ [* y
2.        谷氨酰胺（Gln）. ]5 W+ Y. B* B4 ?+ H" `7 g
3.        伪激酶TRIB36 q, H" e2 q9 B" O" \+ j: Q
来源：iNature 2026-03-17 15:16
6 ]) [7 U! `6 H0 _# P$ n本研究提出TRIB3-DDX5-G4轴可作为HCC及其他TRIB3高表达恶性肿瘤的治疗靶点。, w3 {2 w# W4 m+ d: v4 V7 _2 D
谷氨酰胺是肿瘤存活必需的氨基酸，但由于肿瘤存在适应性耐药机制，靶向谷氨酰胺代谢的治疗策略大多以失败告终。% _" C! V/ v/ l# w: r3 |
2026年3月7日，安徽医科大学刘晓颖、郑州大学吴缅、河南省人民医院刘广芝共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Glutamine Deprivation Triggers Tribbles Homolog 3 Dependent G-Quadruplex Resolution to Maintain DNA Repair and Tumor Survival的研究论文。" K- D9 s. y8 X# a6 o. C
本研究鉴定出伪激酶TRIB3是肝细胞癌（HCC）细胞在谷氨酰胺受限条件下实现代谢适应的关键介导因子。TRIB3在谷氨酰胺剥夺下以c-Jun依赖方式上调，在细胞核中发挥功能，保障DNA修复的忠实度，从而及时解决DNA损伤，防止复制灾难。TRIB3可结合全基因组范围内的G-四链体DNA（G4-DNA）结构，并招募解旋酶DDX5形成协同功能复合物，共同解开G4-DNA结构。
0 N- b: D. }# u, e' G- W敲除HCC细胞中的TRIB3或DDX5会导致G4-DNA过度蓄积，并伴随DNA损伤修复（DDR）通路下调，进而加剧DNA损伤。以同源重组（HR）通路基因为例验证了这一效应：TRIB3-DDX5复合物可阻止BRCA1和RAD51AP1启动子区域的G4-DNA蓄积——这类蓄积原本会抑制上述基因的转录。, `2 ]) p3 t2 z, ^
体内实验显示，沉默TRIB3可抑制HCC异种移植瘤的生长；当小鼠饲喂谷氨酰胺缺乏饮食时，TRIB3沉默会显著增加瘤内DNA损伤与细胞凋亡。临床层面，TRIB3在HCC中高表达，且与患者不良预后相关。综上，本研究提出TRIB3-DDX5-G4轴可作为HCC及其他TRIB3高表达恶性肿瘤的治疗靶点。- Z1 }, M- H' O' o* d

4 }# b1 a3 q( D$ t1 R, O4 l肝癌主要分为两大类型：肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC），前者占全球肝癌病例的80%以上。早期疾病的治疗选择包括手术、射频消融、经动脉化疗栓塞和肝移植。然而，大多数HCC病例在晚期才被诊断，导致这些治疗效果有限。代谢重编程使癌细胞能够克服肿瘤微环境（TME）内的营养不足、缺氧及其他代谢挑战。7 j: M; i: L7 y' \3 }' D+ p* B2 P
谷氨酰胺（Gln）是循环中最丰富的氨基酸，通常对肿瘤存活不可或缺。这种依赖性体现在“谷氨酰胺成瘾”现象上，该表型表现为谷氨酰胺酶活性增加、吸收失调以及对Gln衍生代谢物的依赖。然而，由于极大的需求和血管功能障碍，肿瘤面临GLN短缺。为维持增殖，谷氨酰胺成瘾细胞会激活多种补救途径，这些适应机制虽能使癌细胞在谷氨酰胺波动下存活，但同时也产生了可用于治疗的代谢依赖性。+ f, g0 ]* }8 S. Q
作为中心代谢底物，Gln为TCA循环提供碳以获取能量和核苷酸前体，同时为新生生物合成提供氮，从而支持基因组维护和高效的DNA复制。Gln还可作为主要前体参与合成核心抗氧化物质谷胱甘肽（GSH），并促进NADPH 生成以还原氧化型 GSH，进而维持氧化还原稳态。
2 [" K4 L6 a7 H/ a, {/ A谷氨酰胺不足会同时损害dNTP 供应，并因氧化还原失控诱发氧化性DNA 损伤，从而危及基因组稳定性。由此产生的复制应激会导致细胞周期停滞，使得旨在缓解应激的补救通路与诱导细胞死亡的通路之间形成动态博弈。尽管研究者已尝试通过谷氨酰胺摄取抑制剂或代谢抑制剂靶向这一脆弱性，但这类药物在临床试验中疗效有限。这种耐药现象提示，对驱动谷氨酰胺成瘾肿瘤产生代谢适应性的动态调控机制仍知之甚少。4 q4 M0 Q( P! V, t
与本研究相关的是Tribbles 伪激酶家族第三个成员——Tribbles同源蛋白 3（TRIB3）。现有证据表明，TRIB蛋白可作为分子支架，通过蛋白质 蛋白质相互作用发挥功能。早期对TRIB3（曾用名SKIP3）在肿瘤中的研究发现，其在正常组织中呈肝脏限制性表达，而在多种癌症中异常上调。
! M3 h" N$ J- d; ]5 @HCC细胞模型中的功能研究提示TRIB3 参与索拉非尼耐药，近期研究表明这种耐药由ROS介导的内质网应激及未折叠蛋白反应（UPR）激活所触发。事实上，TRIB3通常可被多种应激通路诱导激活TRIB3作为分子开关，可在整合应激信号下游平衡适应性存活与死亡通路，从而调控环境依赖性的细胞命运决定。
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. C$ l; a  P# u! k8 t$ G6 z. D( EGln剥夺条件下，TRIB3/DDX5介导G 四链体解旋的分子机制模式图（摘自Advanced Science ）
. A7 e  v$ y: z$ x; {本研究发现，TRIB3可通过解除谷氨酰胺应激诱导的G 四链体DNA（G4）结构，成为基因组稳定性的新型守护者。这类平面核酸结构由鸟嘌呤碱基之间通过Hoogsteen氢键形成，在基因组中广泛存在，并在生理状态下发挥重要调控功能。然而，当G4结构在病理状态下异常稳定时，可破坏关键细胞进程，诱发DNA损伤，干扰重要蛋白质 DNA相互作用并阻碍转录与复制。9 |4 v; L/ L4 O* U
研究发现，在谷氨酰胺剥夺条件下，上调的TRIB3可招募DEAD box解旋酶5（DDX5）解除G4结构，同时促进DNA修复系统的转录激活，从而确保DNA损伤及时修复并维持基因组完整性。在谷氨酰胺缺乏条件下破坏该通路会加剧HCC细胞的DNA损伤并诱导凋亡，从而揭示了一个可与现有谷氨酰胺摄取及代谢抑制剂联合使用的代谢脆弱点。
$ E6 G2 k. A$ |( ?原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202520798
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