山东第一医大杨明团队发现FOSL1通过超级增强子环路驱动金属蛋白酶表达，削弱NK细胞

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Cancer Res：山东第一医科大学杨明团队发现FOSL1通过超级增强子环路驱动金属蛋白酶表达，削弱NK细胞杀伤" D8 U* w  L% n
1.        FOSL1  L2 q5 Z8 l2 G5 k* e0 U
2.        甲状腺未分化癌（ATC）. d8 {9 f# S, C
3.        ATC染色质重塑1 w2 F7 R& \0 N/ q
来源：iNature 2026-03-17 13:29
0 M2 \. o2 H& E1 g% I! J; X本研究揭示了FOSL1在ATC染色质重塑及削弱NK细胞细胞毒性功能中的关键作用，为潜在癌症治疗策略的开发提供了新的见解。
5 R: z/ F7 m  o  g: B甲状腺未分化癌（ATC）是甲状腺癌中侵袭性最强的亚型，患者生存期仅为7-10个月。既往研究显示，在ATC的肿瘤微环境（TME）中，自然杀伤（NK）细胞的比例及其细胞毒性功能均有所降低。* G- |6 O# r! s% A9 K
2026年1月27日, 山东第一医科大学杨明独立通讯在Cancer Research在线发表题为FOSL1 Orchestrates Epigenetic Reprogramming of Anaplastic Thyroid Cancer and Suppresses Natural Killer Cell-Mediated Antitumor Immunity的研究论文。
, z  _, j5 ~. f6 D+ P, }* p该研究探讨了超级增强子（SEs）——即驱动基因高表达的相邻增强子簇——在重塑ATC肿瘤微环境中的作用。通过对ATC中超级增强子景观进行全面分析，作者发现致癌性超级增强子的激活是甲状腺癌去分化的重要机制。基于ATC中复发性超级增强子构建的超级增强子特征谱，与患者总生存期的显著缩短密切相关。研究鉴定出FOSL1作为一种由超级增强子驱动的转录因子，对ATC细胞的表观遗传重塑至关重要。7 C8 o/ l5 K9 T; |( Z6 P
有趣的是，FOSL1能够结合其自身的超级增强子，促进远端超级增强子与其启动子之间的染色质环化和空间邻近，从而维持其自身的高表达，形成一个正向反馈的自我调控环路。在ATC进展过程中，FOSL1通过结合ADAM9和MMP14的超级增强子，上调这两种金属蛋白酶的表达，进而促进细胞表面MICA分子的脱落，导致肿瘤细胞继发性地逃逸NK细胞的杀伤。在体外实验中，沉默FOSL1、ADAM9或MMP14能够增强ATC细胞对NK细胞介导的细胞毒作用的敏感性；在体内实验中，则能抑制ATC的生长。" R+ F% ~; B" E1 I
综上所述，本研究揭示了FOSL1在ATC染色质重塑及削弱NK细胞细胞毒性功能中的关键作用，为潜在癌症治疗策略的开发提供了新的见解。# C. D: N+ w( w" H) q% w3 E8 d
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甲状腺未分化癌（ATC）是甲状腺癌中侵袭性最强的类型，其特点是局部浸润性病灶和早期转移。与分化型甲状腺癌（DTC，包括甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌）不同，ATC细胞缺乏正常滤泡细胞的生物学特征与功能。因此，ATC患者预后极差，中位生存期仅为7-10个月。# U% h- x, Z% b% Q
值得注意的是，约20%的ATC患者有DTC病史，且23%~90%的ATC肿瘤中可发现共存的DTC区域。这些现象提示，ATC可能由已存在的DTC在肿瘤内部演变而来。阐明驱动DTC细胞去分化的潜在机制，有望为开发有效的ATC治疗方法提供重要线索。9 b" X, O" i- r+ ]7 \" K3 ~
自然杀伤（NK）细胞是一类特化的先天免疫细胞，在抗肿瘤免疫中无需抗原预激即可介导细胞毒性作用。重要的是，对ATC组织的单细胞RNA测序分析显示，肿瘤微环境（TME）中NK细胞的比例和细胞毒性功能均显著降低。这种免疫抑制状态很可能促进了ATC的免疫逃逸和疾病进展，但ATC细胞损害NK细胞功能的具体机制尚不清楚。4 ~9 @" _5 h1 |" W8 F% v7 {  Q, b3 n
超级增强子（SE）是一组相邻的典型增强子（TE），能够激活邻近基因的转录。在SE中可观察到转录因子（TF）、转录辅因子以及TE相关组蛋白修饰（如H3K27ac）的富集，这可能驱动癌细胞中MYC、MYCN、RUNX1等癌基因的异常高表达。0 w: z2 r0 Z7 {% f) T
新近证据表明，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（THZ1和THZ531）可通过抑制SE活性有效抑制ATC细胞的存活，凸显了SE在ATC中的关键作用。然而，ATC细胞的SE图谱及其在重塑TME中的作用仍鲜有研究。
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整合分析确定了ATC中由SE驱动的染色质重塑的主调控因子（图片源自 Cancer Research）/ i$ l7 V+ y3 u& g3 F5 I* [2 V2 p/ k) ]5 x
FOSL1是激活蛋白1（AP1）转录因子复合体的成员，可与JUN家族成员形成异源二聚体以激活靶基因。FOSL1在多种实体肿瘤中高表达，并作为癌基因促进恶性细胞的增殖、上皮-间质转化和远处转移。药理学抑制FOSL1已成为包括胰腺导管腺癌、胆管癌以及头颈部鳞状细胞癌在内的多种癌症的潜在治疗策略。尽管大量研究将FOSL1与肿瘤发生相关联，但FOSL1如何促进肿瘤细胞的免疫逃逸仍不清楚。
& X2 j6 b$ V- D4 g# b3 b在本研究中，作者全面绘制了ATC细胞的SE图谱，发现致癌性SE的激活是甲状腺癌去分化的机制之一。作者鉴定出FOSL1是一个SE驱动的转录因子，对ATC细胞的表观遗传重塑至关重要。有趣的是，转录因子FOSL1通过结合其自身的SE，维持其自身的高转录和表达，形成了一个正向反馈的自我调控回路。- C3 O& d/ C$ _
在癌症进展过程中，FOSL1通过结合恶性细胞中ADAM9和MMP14的SE，促进这两种金属蛋白酶的表达，进而促使金属蛋白酶介导的MICA从细胞表面脱落，从而导致肿瘤细胞继发地逃逸NK细胞的杀伤。本研究确立了FOSL1是肿瘤细胞削弱NK细胞毒性功能的关键节点，从而为开发新的ATC治疗方法提供了启示。
9 \3 s7 I( i) u4 L原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2781
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