连小峰等团队通过靶向H₂S递送纳米系统通过重塑铁自噬通路，精准修复血脊髓屏障

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Adv Sci：上海交通大学连小峰等团队通过靶向H₂S递送纳米系统通过重塑铁自噬通路，精准修复血脊髓屏障  k7 D8 h0 x$ o( W
1.        脊髓损伤（SCI）% X. Q) k0 R# u* i
2.        静脉给药纳米制剂SPRC@MPDA RGD
, s4 m8 j2 z' i! f, q9 h4 Y% B3.        内源性H₂S信号3 B! v0 ?1 K+ k+ A3 O
来源：iNature 2026-03-17 11:52' `4 {0 b  g3 `- M8 d% A
本研究提出了一种纳米治疗策略：通过协同调控H₂S生成与ROS清除以抑制铁自噬，进而促进血脊髓屏障修复，在推动脊髓损伤治疗方面具有重要应用潜力。
% X0 X* j! M" V/ \* p5 G脊髓损伤（SCI）是一种严重的致残性中枢神经系统疾病，其治疗仍面临巨大挑战，部分原因在于难以解决由血脊髓屏障（BSCB）破坏引发的继发性损伤。BSCB 作为神经血管单元的关键组分，对维持脊髓内环境稳态具有重要作用。- a  U: F* ~& S% H% J! Q+ X
2026年3月9日，上海交通大学连小峰、苏佳灿、赵健元及海军军医大学苏志达共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Targeted H2S Delivery System Attenuates Blood-Spinal Cord Barrier Disruption after Spinal Cord Injury by Reshaping the Ferritinophagy Pathway的研究论文。6 X/ o3 o8 P$ k4 z* B$ d; k( U! w
受硫化氢（H₂S）在泛血管疾病中保护作用的启发，本研究构建了一种静脉给药纳米制剂SPRC@MPDA RGD。利用脊髓损伤后内皮细胞表面高表达的αvβ3整合素，功能化多肽c(RGDyK)可引导SPRC@MPDA RGD精准靶向递送至血脊髓屏障。
- G! v/ M( A. C4 q介孔聚多巴胺（MPDA）载体既可递送S 炔丙基 半胱氨酸（SPRC），又能高效清除活性氧（ROS）。SPRC的释放可上调胱硫醚γ 裂解酶（CSE）表达，促进受损内皮细胞内源性H₂S生成，从而保护血脊髓屏障。+ L( y; }/ f3 k2 r9 Z1 J
本研究进一步探讨了SPRC@MPDA RGD发挥治疗作用的生物学机制：内皮细胞中产生的H₂S可激活PI3K/Akt/mTOR通路，进而抑制铁自噬、减少铁蛋白降解，最终抑制铁死亡。综上，本研究提出了一种纳米治疗策略：通过协同调控H₂S生成与ROS清除以抑制铁自噬，进而促进血脊髓屏障修复，在推动脊髓损伤治疗方面具有重要应用潜力。+ I2 z: r: U) a  b
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脊髓损伤（SCI）是一种主要由创伤引起的致残疾病，给患者及整个社会带来了巨大的身体、心理和社会经济负担。然而，脊髓损伤的临床治疗仍然非常有限，患者预后仍不理想。从病理学角度看，脊髓损伤的进程分为原发性损伤与继发性损伤两个阶段。/ A. y4 l7 s7 P# X! o
初始机械损伤会造成即刻的神经元破坏与血脊髓屏障（BSCB）破坏，导致炎症因子、细胞因子与血管活性肽渗入损伤区域。这将引发继发性损伤，进一步导致脊髓水肿逐渐加重、神经功能缺损加剧。因此，早期恢复血脊髓屏障完整性是限制继发性损伤、改善神经功能预后的关键治疗方向。
% F. W- G9 R1 z4 @内皮细胞是BSCB的主要组成细胞之一，能够直接调节屏障的完整性。硫化氢（H₂S）作为公认的气体信号分子，在心血管系统中表现出强大的内皮保护作用。本课题组前期研究进一步表明，脊髓损伤会破坏内皮细胞铁代谢，导致游离铁超载，进而触发芬顿反应与铁死亡。Miao等也发现，H₂S可通过抑制内皮细胞铁死亡改善内皮功能障碍。综上，这些研究均强调了H₂S 在内皮调控中的重要作用。
5 q* n3 p$ ?/ E) g; G/ M3 }% ?2 Y将 H₂S 转化应用于脊髓损伤治疗仍面临诸多挑战。传统无机供体释放速度快且不可控，易在短期内形成具有细胞毒性的H₂S浓度峰值，从而加重损伤。S 炔丙基 半胱氨酸（SPRC）是一种内源性H₂S供体，可通过上调胱硫醚γ 裂解酶（CSE）表达，促进生理性H₂S生成，是极具前景的替代方案。
- H- J+ e! e  i& f) k! MSPRC在多种疾病模型中均表现出治疗效果：可促进神经损伤后的微血管重建、在缺血组织中通过STAT3磷酸化促进血管生成、在关节炎中发挥抗炎/抗氧化作用，并通过抑制TNF α/TNFR1减轻神经炎症。然而，其临床转化受限于体内清除快、组织靶向性差等问题。因此，实现H₂S的持续、空间可控递送仍是关键挑战。
1 e5 _* w2 E/ f+ U. a( L; N; W继发性损伤过程中，浸润的小胶质细胞/巨噬细胞通过增强炎症反应加剧血脊髓屏障破坏，进而加重神经元凋亡与轴突脱髓鞘。介孔聚多巴胺纳米颗粒（MPDA）具有良好的生物相容性、可降解性，且因其富含酚羟基而具备强大的活性氧（ROS）清除能力，是理想的递送载体。% D6 p) z) u. Y! ^
新近证据表明，MPDA还可通过螯合Fe²⁺抑制铁死亡。此外，MPDA具有可调控的介孔结构，能提高载药量并实现药物缓释，克服了非多孔聚多巴胺易发生药物泄漏的局限。脊髓损伤后新生血管内皮细胞表面整合素αvβ3表达上调，为高亲和力、高特异性的环肽c(RGDyK)提供了理想靶点。近期研究已证实，经RGD修饰的生物材料可靶向递送至受损的血脊髓屏障内皮细胞。
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SPRC@MPDA-RGD可控释放H₂S用于SCI中BSCB修复的模式图（摘自Advanced Science）
0 l3 G6 s6 |  }为实现对血脊髓屏障内皮细胞的精准递送，本研究设计了c(RGDyK)功能化修饰的MPDA纳米颗粒（SPRC@MPDA RGD），用于精准修复血脊髓屏障。该系统利用c(RGDyK)实现内皮细胞主动靶向，同时借助MPDA的介孔结构实现H₂S供体SPRC的可控释放。
4 z' u& I, C4 l7 h9 z+ f研究证实，SPRC@MPDA RGD可有效靶向并富集于受损脊髓，显著促进血脊髓屏障修复、减轻炎症与氧化应激，并改善脊髓损伤后的神经功能恢复。机制上，内源性H₂S通过激活PI3K/Akt/mTOR通路发挥治疗作用，通过抑制核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁自噬维持血脊髓屏障完整性。本研究提出一种靶向治疗策略：通过协同调控内源性H₂S信号与ROS清除，抑制铁自噬以修复血脊髓屏障，为脊髓损伤治疗提供了极具前景的新方法。
1 a5 N# g7 I8 O1 |4 y原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202518901
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