浙江大学宗鑫团队揭示肠道菌代谢物OAA作用机制

yinfuhua

Cell Death & Differ：浙江大学宗鑫团队揭示肠道菌代谢物OAA作用机制，为开发益生菌/代谢物疗法铺路
) q* _  U5 i7 q" ?& b( F来源：iNature 2026-04-05 15:02
2 p- H/ _) n* p% r' O该研究通过对糖尿病患者及动物模型的分析，鉴定出回肠罗姆布茨菌（Romboutsia ilealis）是一种新型肠道细菌，它通过抑制肠道脂质吸收而非改变能量消耗，从而缓解肥胖及相关代谢紊乱。
, K8 M* U$ a" _: `' y2 z特定肠道微生物在代谢性疾病，尤其是肥胖症的发生发展中起着关键作用。
3 R3 g  {7 ~. |% h& n! T2026年3月17日，浙江大学宗鑫独立通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为“Romboutsia ilealis related metabolite OAA controls obesity and lipid metabolism through PSMD3-mediated degradation of YTHDF2”的研究论文。该研究通过对糖尿病患者及动物模型的分析，鉴定出回肠罗姆布茨菌（Romboutsia ilealis）是一种新型肠道细菌，它通过抑制肠道脂质吸收而非改变能量消耗，从而缓解肥胖及相关代谢紊乱。代谢组学分析揭示2-氧代吲哚-3-乙酸（OAA）是介导该效应的关键分子，这一结论在体外和体内实验中均得到验证。) E- ]! e5 m* Y4 |' o( ?" ?% S
机制研究表明，在肠道IPEC-J2细胞中，生物素标记的OAA下拉结合蛋白质组学分析发现，OAA与26S蛋白酶体亚基PSMD3直接相互作用，导致m6A结合蛋白YTHDF2的稳定性降低。YTHDF2的缺失解除了对Rxrb mRNA的抑制，进而上调CD36和FABP2的表达，从而促进肠道脂质吸收。综上所述，本研究揭示了一条此前未被认识的回肠罗姆布茨菌-OAA-PSMD3-YTHDF2-Rxrb信号轴，该轴将肠道菌群与宿主代谢联系起来，并提示回肠罗姆布茨菌与OAA可作为基于下一代益生菌或代谢物的潜在肥胖治疗策略。7 Y# V% L6 [& G

" ?1 r8 ~8 i% }: z7 K肥胖是一项重大的公共卫生挑战，也是多种慢性疾病的明确风险因素。越来越多的证据表明，肥胖会显著增加代谢性疾病的风险，包括高血压、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病。传统上，增加能量消耗被认为是缓解肥胖的主要策略。然而，人们逐渐认识到，控制能量摄入，特别是通过调节脂质吸收，同样是一种有效的方法。鉴于小肠是脂质吸收的主要场所，其复杂的调控机制对于肥胖干预尤为重要。因此，靶向调控肠道脂质吸收日益被视为肥胖预防和治疗策略的基石。
$ F  e+ [9 L" b- F8 u* r肠道菌群常被描述为人体的“第二基因组”，在生理和营养过程中，特别是在消化、吸收和代谢方面发挥着核心作用。大量研究表明，肠道菌群失调会损害小肠的脂质消化与吸收，从而促进体重减轻；值得注意的是，这些效应可通过粪菌移植逆转。大规模的宏基因组分析进一步揭示了特定微生物类群与肥胖之间的复杂关联。例如，嗜黏蛋白阿克曼菌通过与肠上皮细胞的交互作用，能够减轻饮食诱导的肥胖并改善代谢指标。其他微生物，如乳杆菌属和解淀粉芽孢杆菌，也已被证明可调节脂质吸收并发挥抗肥胖作用。这些发现凸显了明确特定微生物功能与机制的重要性，以期为开发基于益生菌的肥胖干预措施提供依据。
! ]" u6 h! ~6 T5 \  i+ h0 h$ A: ^肠道菌群主要通过生物活性代谢物发挥其代谢效应。细菌来源的色氨酸代谢物，如吲哚、吲哚丙酸和吲哚硫酸盐，已被证实与肥胖相关。短链脂肪酸作为底物和信号分子，也能调节脂肪沉积。此外，最近发现由单形拟杆菌产生的一种胆汁酸——3-琥珀酰化胆酸，能够减轻代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎。这些例子强调了识别关键微生物代谢物的必要性，以阐明肠道菌群调节脂质代谢和肥胖的机制。- `% y% h; G6 w4 E  {

! r& k& \+ i1 S% k0 k6 {  D模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）
2 [! g* [  S8 h" q8 ]! j2 J0 r从机制上讲，肠道菌群及其代谢物通过多种途径影响宿主能量代谢，包括转录调控、表观遗传修饰（如DNA甲基化和RNA甲基化）以及蛋白质翻译后修饰（如磷酸化和泛素化）。例如，微生物对昼夜节律转录因子NFIL3的调控可调节小肠脂质吸收与代谢。类似地，能够改变磷酸化或泛素化状态的微生物代谢物可以缓解代谢综合征相关疾病。此外，肥胖小鼠中高脂饮食诱导的肠道菌群失调与小肠m6A RNA修饰减少相关。由此可见，不同的肥胖相关微生物常采用独特的机制来调控脂质代谢与沉积。
9 f2 \, y4 n3 Y本研究探讨了回肠罗姆布茨菌在调节肠道脂质代谢中的生物学功能，并阐明了其潜在机制。作者发现，回肠罗姆布茨菌通过抑制肠道脂质吸收，减轻了饮食诱导的肥胖和代谢紊乱。通过体内外实验，作者鉴定出2-氧代吲哚-3-乙酸酯是介导这些效应的关键代谢物。机制上，OAA通过靶向PSMD3发挥作用，后者加速YTHDF2的泛素化并降低其稳定性。综上所述，本研究表明回肠罗姆布茨菌及其代谢物OAA能够抵御饮食诱导的肥胖，提示它们有潜力成为治疗肥胖及相关代谢性疾病的新型策略。* c2 H& K. e7 B4 m$ z4 q) P; }1 y0 Z
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01708-7! D0 N$ b* x4 W) }( G. h" _" M7 z

( ^5 ~: _5 s% H! S  u