PNAS：抗癌新思路——让癌细胞“过劳死”！

yinfuhua

PNAS：抗癌新思路——让癌细胞“过劳死”！湖南大学郭秋平等团队揭示DNA适配体通过上调特定蛋白，扰乱代谢诱导衰老
0 C  \7 X# p: f7 K来源：iNature 2026-04-04 16:41
. X% C# A" [( |) P& T该研究鉴定出一种针对乳腺癌细胞的高亲和力DNA适配体，CW06。为了精确识别其天然膜靶标，作者开发了适配体介导的代谢聚糖标记邻近杂交技术。该技术揭示线粒体溶质载体SLC25A24为特异性靶点。
2 M0 z- f/ t7 R, h6 o1 u; L5 o+ h) Y$ ]在天然条件下鉴定功能性配体-膜蛋白交互作用，仍然是癌症生物学领域的一项重大挑战。* R. q: ~8 z5 w, r- a% d/ `2 B; ]% l
2026年3月23日，湖南大学郭秋平，黄晋和王洪辉共同通讯在PNAS 在线发表题为“Identifying a cancer therapeutic target: Cell-SELEX identifies a membrane protein for aptamer-mediated growth suppression”的研究论文。该研究鉴定出一种针对乳腺癌细胞的高亲和力DNA适配体，CW06。为了精确识别其天然膜靶标，作者开发了适配体介导的代谢聚糖标记邻近杂交技术。该技术揭示线粒体溶质载体SLC25A24为特异性靶点。
1 l9 @$ p$ d  u# C出乎意料的是，CW06处理会上调SLC25A24的表达，从而破坏甲硫氨酸代谢、耗竭胞质S-腺苷甲硫氨酸，并通过p21–HMGA1信号轴诱导G1期细胞周期阻滞和细胞衰老。在小鼠异种移植瘤模型中，CW06能显著抑制肿瘤生长，且不影响健康组织。靶向降解SLC25A24可逆转上述效应，证实了其在代谢-衰老轴中的调控作用。本研究确立了Apt-MGPH作为一种可靠的膜靶标鉴定工具，并揭示了适配体诱导靶标过表达作为一种癌症治疗策略的潜力。+ `; w& d2 L, \' A3 m2 ~9 \
9 r: F* y1 s$ I( p) j
细胞特异性配体及其对应膜靶标的鉴定，对于推动靶向治疗与诊断技术的发展以及理解细胞通讯机制至关重要。然而，传统筛选方法往往难以在生理条件下维持膜蛋白的天然构象或建立功能性的靶标-表型关系。这一局限性催生了对集成策略的迫切需求，以期能够在活细胞表面系统且无偏倚地鉴定功能性配体-靶标复合物。1 {, t4 f: r: p$ T+ A" X
适配体是通过细胞-SELEX（指数富集的配体系统进化）技术设计的合成核酸分子。该技术作为一种强大的平台，能够并行鉴定细胞表面靶标及其相应的识别元件。近年来，该方法已成为发现肿瘤生物标志物和开发靶向治疗药物的通用平台而备受关注。与依赖纯化蛋白质的传统SELEX方法不同，细胞-SELEX以完整细胞作为组合靶标，保留了天然的膜结构，有助于发现针对未表征或低丰度靶标的配体，从而规避了重组蛋白系统相关的偏差。此外，基于适配体的分子识别系统还有潜力改变作者解码细胞状态的方式。这些合成配体不仅能识别细胞表面蛋白质特征，从而反映特定的生理条件，还能区分恶性表型（例如，癌细胞亚型）。除了诊断用途，适配体还能直接调控靶标活性，使其成为靶标验证和治疗探索的独特工具。
8 E7 t# S! D, j1 U2 X) Z' `- M
: |5 v' s7 r# D9 i& d适配体筛选与靶标类型鉴定（图片源自PNAS ）6 P6 i0 y4 C  @- B" E* O+ A& R
在本研究中，作者建立了一个从适配体从头发现到机制阐明及临床前验证的完整流程。作者的工作流程包含三个关键步骤：1）利用细胞-SELEX技术筛选出针对乳腺癌细胞的高亲和力DNA适配体CW06；2）通过适配体介导的代谢聚糖标记邻近杂交技术（Apt-MGPH）鉴定其膜靶标为线粒体溶质载体SLC25A24；3）阐明其治疗机制，即适配体结合触发靶蛋白过表达，扰乱甲硫氨酸代谢，诱导细胞衰老，从而在体外和体内产生显著的抗肿瘤效应。通过这种集成方法，作者的工作为功能性配体开发提供了一个可复现的框架，并强调了适配体诱导的靶标过表达作为一种癌症治疗新范式。+ d, Q7 C' d  n  f. D" o
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2514681123
# e. J8 {, h  n4 `( c