患者自体多器官替身试药为NF1突变乳腺癌选出最佳联合方案

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癌细胞持续作乱？Signal Transduct Target Ther：患者自体多器官替身试药为NF1突变乳腺癌选出最佳联合方案8 z7 w; T- Z" g) {' y1 ~: G' q9 A
来源：生物谷原创 2026-04-09 10:26% t2 R( N8 S+ `5 Z9 s
本研究利用患者来源的诱导多能干细胞构建肠、肝、肾类器官及肿瘤模型，搭建多器官培养系统，筛选出Paxalisib，并证实其与外显子跳跃疗法联用可协同抑制NF1突变乳腺癌。
5 }* a0 ]; i9 e1 P同样的乳腺癌，同样的药，有的人效果好，有的人却几乎没有反应。这背后的差距，往往藏在基因里。比如NF1基因突变，就像给癌细胞里的“油门”焊死了，Ras信号通路持续激活，肿瘤疯长，对多种靶向药和化疗药都不敏感。这类患者预后更差，医生急需一套“量体裁衣”的治疗方案。
* E/ I" Q& k* h& m近期，一项发表在Signal Transduct Target Ther上的研究，给出了一种颇具新意的解决思路：从患者身上提取细胞，在体外“重建”一个包含肠、肝、肾和肿瘤的微型生理系统，用来精准筛选最有效的药物组合。
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用自己的细胞建一套“药物试炼场”) S. |" O7 N" A
研究团队首先从一名携带NF1基因突变的乳腺癌患者身上获取正常体细胞，通过重编程技术将其转化为诱导多能干细胞。这些细胞具有分化成多种组织的能力。随后，他们分别诱导这些干细胞分化成为小肠、肝脏和肾脏类器官。
8 J# P% x1 D9 p+ f. K7 T这套“器官模型”并非徒有其表。小肠类器官形成了完整的极化和紧密连接，可以模拟药物被吸收进入体内的过程。肝脏类器官具备代谢酶的活性，能够像真正的肝脏一样处理药物。肾脏类器官则表达了多种药物转运体，负责重吸收和排泄。与健康对照相比，患者来源的肝脏类器官出现了一些异常：白蛋白分泌减少，转氨酶水平升高，药物代谢酶的活性也明显降低。这说明NF1突变确实会改变肝脏处理药物的方式。7 J" s, D( U+ Z0 K' x* Q
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图1 具有NF1突变的乳腺癌患者1来源的诱导多能干细胞（iPSCs）的生成% k# T0 e3 O# [! D/ a9 a7 l

  l0 P8 O  \2 J7 i图2 利用诱导多能干细胞构建的人小肠上皮模型
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( ^3 A- B7 G' [  ?0 V9 D( G6 U0 W图3 NOCS平台对乳腺癌患者1的精准药代动力学分析
2 r( w& m8 M$ I; a先“修基因”，再精准下药. m# Y% J0 Z* ?7 I
NF1基因的突变具体表现为第2号外显子出现移码，导致蛋白无法正常合成。研究者设计了一种“外显子跳跃”策略，用反义寡核苷酸引导细胞在加工RNA时跳过这个错误的外显子，从而恢复部分有功能的NF1蛋白。为了提高持久性，他们还将这一工具装入慢病毒载体，实现长期效果。处理之后，患者乳腺癌细胞中的NF1蛋白表达回升，下游过度活跃的PI3K-AKT信号通路也得到抑制。
0 `9 e$ o* U$ }- F# R. \接下来，研究者利用搭建好的多器官平台，对8种PI3K-mTOR双靶点抑制剂进行了药代动力学筛选。结果显示，Paxalisib的口服吸收效果最好，在患者的肠、肝、肾类器官中能维持较高的血药浓度。而另一种已获批的药物Gedatolisib口服吸收极差，与其只能静脉注射的临床用法一致。在患者肿瘤细胞中，Paxalisib单独使用的半数抑制浓度为19.4 μM，但联合外显子跳跃治疗后，这个数值急剧下降到1.2 μM，说明两种方法产生了明显的协同效应。
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  j7 V1 q5 E: l* o0 }$ T图4 基于NOCS平台对联合治疗的药效评估
  v6 i6 x& `5 ?在动物模型中同样看到协同效果
' q$ Y& @( Q! @  t为了确认这种联合方案在体内的疗效，研究者将患者原代肿瘤细胞移植到裸鼠皮下，瘤内注射携带外显子跳跃工具的慢病毒，同时口服Paxalisib。结果联合治疗组的肿瘤体积和重量都明显小于单药组或对照组，肿瘤组织中增殖细胞明显减少，凋亡细胞显著增多，而小鼠的体重和主要器官没有出现异常变化。6 _, _0 x, y/ M4 |# ]5 y
结语
; w$ k* G" k3 y' s- k- p$ }. w这项研究展示了一种极具个体化色彩的精准治疗路径：从患者自身的细胞出发，在体外重建肠、肝、肾和肿瘤模型，用于筛选最适合的药物，再通过基因层面的修复策略增强药物敏感性。最终，外显子跳跃联合Paxalisib在NF1突变乳腺癌中实现了协同抗肿瘤效果。这种“用患者的身体替身试药”的思路，为耐药性肿瘤的精准治疗提供了新的可能。（生物谷Bioon.com）2 H0 p; i& O! I
参考文献：6 Q& D. a- I( o4 {, ?
Lim JH, Mun SJ, Kang HM, et al. Personalized pharmacokinetic-pharmacodynamic guided therapy via an induced pluripotent stem cell-derived multi-organoid platform in NF1-mutant breast cancer. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):79. Published 2026 Mar 5. doi:10.1038/s41392-026-02595-74 p% y! u" K5 Z  b5 f; ]  {" T# a