陆军军医大学时雨/卞修武揭示激活WASp可逆转伊布替尼免疫抑制，协同攻击脑瘤

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Science子刊：封面！破解靶向药“双刃剑”效应，陆军军医大学时雨/卞修武揭示激活WASp可逆转伊布替尼免疫抑制，协同攻击脑瘤
7 p4 L7 t+ ?" @' \4 m+ J9 U* P7 P来源：iNature 2026-04-11 09:450 n- K% q; P! m5 }( l
该研究评估了将伊布替尼（一种能够穿透血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂，用于靶向并激活其对肿瘤相关巨噬细胞的作用）进行重新利用的可能性。
: _8 Q$ ]0 K0 X* p. N目前针对原发性和转移性脑部恶性肿瘤的治疗方法，主要面临的两个障碍就是突破血脑屏障以及激活免疫系统。6 h& u' V* s) N
2026年4月8日，陆军军医大学时雨及卞修武共同通讯在Science Translational Medicine 在线以封面的形式发表题为“Pharmacological activation of WASp potentiates macrophage phagocytosis and enhances ibrutinib efficacy against mouse models of brain tumors”的研究论文，该研究评估了将伊布替尼（一种能够穿透血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂，用于靶向并激活其对肿瘤相关巨噬细胞的作用）进行重新利用的可能性。( k& k! D# Q9 e( m
由于肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）具有相同的 BTK（伊布替尼的作用靶点）表达，因此这种治疗方法会削弱肿瘤相关巨噬细胞的吞噬能力。该研究还表明，通过激活 BTK 的下游靶点 WASp，能够在脑部恶性肿瘤的小鼠模型中克服伊布替尼的免疫抑制作用，这表明了一种有前景的组合疗法，值得进一步研究。总之，临床前研究强调了在 TKI 使用期间评估 TAM 的靶向性、非肿瘤攻击的必要性，并为重新激活 TAM 的吞噬功能以实现额外的临床益处提供了概念验证。- E9 f0 T( \/ n2 i4 y3 ^
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原发性和转移性脑部恶性肿瘤均为致命性疾病，并且体内普遍存在着大量与肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）。增强 TAMs 对肿瘤细胞的吞噬作用对于减缓肿瘤生长至关重要。人们已致力于开发针对脑部肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），但肿瘤靶向型 TKIs 是否会影响 TAMs 的吞噬能力仍知之甚少。
3 `; ~4 V% l) S& w% V/ j在这项临床前研究中，重新利用一种能穿透血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼（ibrutinib），能够有效抑制几种高度表达Bruton酪氨酸激酶（BTK）或骨髓 X 连锁非受体型酪氨酸激酶（BMX）的原发性和转移性脑部肿瘤的生长，同时还会抑制 TAMs 的吞噬功能。) o) ]% ]4 u3 [
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靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。图中所示为一种肿瘤相关巨噬细胞的结构化光照显微镜图像，该细胞的 F-肌动蛋白细胞骨架被染成蓝色。原发性和转移性脑部恶性肿瘤往往会出现肿瘤相关巨噬细胞浸润增多的情况；然而，用于治疗的酪氨酸激酶抑制剂，如伊布替尼，往往会对肿瘤相关巨噬细胞的疗效产生不良影响。伊布替尼会破坏肿瘤相关巨噬细胞中的 F-肌动蛋白细胞骨架，并影响其吞噬能力。使用 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白（WASp）激活剂 EG-011 可以恢复肿瘤相关巨噬细胞的细胞骨架组织。这在原发性和转移性脑部肿瘤的小鼠模型中转化为更好的生存率，表明这是一种有前景的联合疗法，值得进一步研究（图源自Science Translational Medicine ）
! _3 a2 B" K) P/ v5 j从机制上讲，TAMs 中被激活的 BTK 会与Wiskott-Aldrich综合征蛋白（WASp）相互作用并使其磷酸化，从而组织细胞骨架，这对于吞噬作用至关重要。伊布替尼治疗会破坏 BTK 介导的 WASp 激活，从而削弱 TAMs 的吞噬效能。通过其特异性的小分子激活剂 EG-011 对 WASp 进行药理学激活，能够恢复伊布替尼对肿瘤细胞的吞噬作用，并有效提高在患有胶质母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤以及肺部癌脑转移瘤的小鼠中的伊布替尼疗效。' {. ^! F, T: Z' l# q

8 ^3 T) [8 [, k; I  a. z) [文章模式图（图源自Science Translational Medicine ）: d6 Y5 D. k+ ]; p0 F
单细胞 RNA 测序显示，TAM 中磷酸化 BTK 或磷酸化 WASp 的表达增加与通过单细胞分析识别出的吞噬性 TAM 子集的增加相关，并且在患有胶质母细胞瘤的患者队列中与延长患者生存期相关。总之，临床前研究强调了在 TKI 使用期间评估 TAM 的靶向性、非肿瘤攻击的必要性，并为重新激活 TAM 的吞噬功能以实现额外的临床益处提供了概念验证。2 U7 l# v4 D$ l/ {' j! L0 l7 _! j/ {2 U
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1155
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