暨南大学王文君团队发现SETDB1是关键守护者，防止“燃脂工具”被错误销毁

yinfuhua

Autophagy：细胞如何“燃烧”脂肪储备？暨南大学王文君团队发现SETDB1是关键守护者，防止“燃脂工具”被错误销毁- o2 G, r+ R: j9 ]  H% X: V
1.        Setdb18 r4 q  w/ @/ X) }) f
2.        脂噬; K, D" B- W# A" }+ k
3.        肝细胞脂肪变性( h! a7 `1 F8 b9 W8 T5 g
来源：iNature 2026-05-13 11:17# n1 v& c0 \1 W0 s
该研究揭示了一条新通路：SETDB1缺失通过驱动m6A介导的mRNA降解来抑制脂噬，从而促进肝脏脂肪变性。
; _( G* ^$ Q% R" ?" O脂噬作为一种选择性大自噬/自噬形式，通过降解脂滴（LD）以提供能量，并与代谢紊乱密切相关。目前，脂噬诱导的分子机制尚不完全清楚。
, u( h# M7 W9 L2026年5月6日，暨南大学王文君独立通讯在Autophagy 在线发表题为SETDB1 enhances starvation-induced lipophagy by inhibiting m6A-mediated mRNA decay via DDX5 methylation的研究论文。# W' V3 p! Q8 ?. x3 Q2 R
该研究探讨了SETDB1在饥饿诱导的自噬与脂噬中的作用。作者证明，SETDB1缺失通过抑制脂噬而加剧饥饿诱导的肝脏脂质积累。从机制上看，饥饿促进ATM介导的SETDB1磷酸化，从而增强其与RNA解旋酶DDX5的相互作用及对该酶的甲基化。! n+ d* r! O2 j* |$ {7 H
在SETDB1基因敲除的肝细胞中，DDX5的低甲基化促进了DDX5-METTL3-METTL14复合物的形成，增加了BECN1和TFEB mRNA的m6A修饰。该修饰促进了YTHDF2介导的上述转录本降解，从而抑制了饥饿诱导的自噬与脂噬。此外，给予SETDB1激活剂(R,R)-59可显著增强脂噬，并减轻饥饿诱导的肝脏脂肪变性。0 @, _3 w6 l+ a* x4 \
综上所述，该研究揭示了一条新通路：SETDB1缺失通过驱动m6A介导的mRNA降解来抑制脂噬，从而促进肝脏脂肪变性。3 ]+ {: G! y& \8 x( N* O
5 n6 L: t+ x: }( M( A3 _; \
自噬是一种进化上保守的细胞过程，对维持细胞稳态至关重要，它通过自噬体-溶酶体系统降解冗余或受损的细胞质成分。在肝脏中，自噬对生理功能及多种肝脏疾病的发病机制均具有关键调控作用。肝细胞自噬发挥双重作用：一方面，在营养剥夺期间，它作为一种非选择性的大体积降解途径，为细胞提供氨基酸；另一方面，在营养充足条件下，它选择性清除受损细胞器以维持细胞完整性。) G- J! R, A; V* u% q
因此，自噬功能障碍是多种病理状态的标志，包括酒精相关性肝病、代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MAFLD）、药物性肝损伤以及肝细胞癌（HCC）。2 r6 J$ K- ~) K+ ?- y6 n8 ^
脂滴（LDs）在肝细胞中作为重要的能量储备库。在饥饿或缺氧等能量缺乏状态下，脂滴降解为细胞提供必需的脂肪酸和能量。饥饿可触发两种主要的脂滴降解途径：胞质脂解（由PNPLA2/ATGL、LIPE/HSL和MGLL/MGL催化）以及脂噬（lipophagy）。
  u- o8 L7 |1 j( B% a脂噬是自噬的一种选择性形式，其中自噬体包裹脂滴并将其运送至溶酶体进行降解。脂噬涉及脂滴相关受体，如PLIN3（perilipin 3）、OSBPL8/ORP8和ATG14。脂噬功能受损会抑制肝细胞中脂滴的降解，导致甘油三酯积累，进而促进脂肪肝（包括MAFLD）的发生。6 A1 Y5 O% @) T- t
通过激活脂解来降低脂质水平的治疗尝试，曾因脂肪酸过载引起的肝脏毒性而导致肝炎恶化。相比之下，脂噬介导的脂质降解被认为是一种能够降低肝细胞脂质含量，且不会引起有害的非酯化脂肪酸在细胞内积累的途径。然而，由自噬调控的脂质代谢与肝细胞脂肪变性之间确切的机制联系尚不完全清楚。- H. J. F. r% H6 s2 r: d# t1 a

) }% ~) H0 X6 r" @图1.提出的模型：SETDB1缺乏通过损害脂噬来加剧饥饿诱导的脂肪肝（摘自Autophagy ）
2 @' W; ^0 c$ R: ~: M3 I自噬通量在多个层面受到严密调控。关键调控因子包括MTOR（雷帕霉素激酶的机制靶点）复合物1（MTORC1）和AMPK，以及FOXO1（叉头框蛋白O1）、TFEB、PPARs和ESRRA等转录因子，它们驱动自噬体和溶酶体相关基因的表达。转录后修饰，包括DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化以及微小RNA，也对自噬具有关键的调控作用。组蛋白甲基化是参与自噬调控的机制之一。
2 k: i6 d. Q& W* X- a( ^( Z例如，组蛋白甲基转移酶EHMT2/G9a（常染色质组蛋白赖氨酸甲基转移酶2）在基础条件下通过H3K9甲基化抑制自噬基因（如MAP1LC3B、WIPI1 [WD重复结构域，磷酸肌醇相互作用蛋白1]）的转录。SETDB1主要作为一种催化组蛋白H3赖氨酸9二/三甲基化（H3K9me2/3）的组蛋白甲基转移酶，是转录沉默的关键调控因子。SETDB1在自噬，特别是肝脏脂噬中的功能，目前尚未被探索。
5 O: Y7 _1 E' ~4 n2 s3 j8 n除了其经典作用外，SETDB1还能通过与DNMT3A、DNMT3B[27]的交互作用促进DNA甲基化介导的基因沉默，并甲基化TP53、AKT和MAP3K5/ASK1等非组蛋白，从而独立于转录抑制影响多种细胞过程。在肝脏中，SETDB1表现出环境依赖性功能：它通过调节线粒体融合，与接受索拉非尼治疗的HCC患者预后改善相关；通过AKT-CSF3信号通路作为肝脏再生增强剂；并通过甲基化并激活MAP3K5/ASK1加剧肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）。
. l" F$ {; h5 e2 Y& a重要的是，新证据将SETDB1与肝脏脂质代谢联系起来。在酒精相关性肝病小鼠模型中，肝脏SETDB1表达下调。这种下调抑制了H3K9me3介导的沉默以及分子伴侣介导的自噬（CMA）依赖的PLIN2降解，导致PLIN2稳定化、脂滴降解受损以及肝脏脂质积累。与此一致，作者的初步数据表明，在饥饿条件下，SETDB1缺失显著加剧了肝脏脂质积累。然而，SETDB1调控肝脏脂质代谢（特别是在能量缺乏条件下）的机制，及其与自噬和脂噬之间潜在的交互作用，仍然难以捉摸。
6 R) B- S% _3 m* z7 I转录后调控，特别是N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰，构成了控制自噬通量的另一个关键层级。作为真核生物中最普遍的mRNA内部修饰，由“写入器”、“擦除器”和“读取器”调控的m6A动态变化影响着mRNA的稳定性、翻译和定位。m6A修饰以一种复杂且环境依赖的方式对自噬产生重要影响。' |% r- v3 \3 e5 G% d5 R+ V
例如，“擦除器”FTO（FTO α-酮戊二酸依赖性双加氧酶）通过阻止m6A-YTHDF2介导的ULK1、ATG5和ATG7 mRNA的衰变来促进自噬启动，而“写入器”METTL3可通过增加ATG5、ATG7和LC3B的m6A修饰及其表达来增强自噬。相反，BCL2的m6A修饰导致BCL2减少，从而破坏BCL2-BECN1复合物（自噬的负调控因子）并最终激活自噬。而METTL3介导的FOXO3（叉头框蛋白O3）mRNA的m6A修饰则增强其翻译，导致自噬基因受到抑制。
5 N% H) r3 y$ V) K! R: P. I此外，由METTL3-ALKBH5对TFEB mRNA进行的m6A修饰，可被HNRNPD（异质核核糖核蛋白D）识别，从而抑制TFEB表达，进而抑制溶酶体生物合成和自噬。尽管m6A与核心自噬机制之间存在这些已知联系，但m6A修饰在调控肝脏脂噬中的具体作用，及其与SETDB1等表观遗传调控因子的潜在联系，尚完全未知。, D* S- l' I" l/ s
本研究阐明了一条SETDB1调控肝脏中饥饿诱导的自噬和脂噬的新通路。作者证明，SETDB1在体外和体内均以甲基转移酶依赖的方式促进这些过程。机制上，饥饿触发ATM激酶介导的SETDB1磷酸化。磷酸化的SETDB1与RNA解旋酶DDX5发生交互作用并使其甲基化。3 n, h0 p' X' X! _
至关重要的是，SETDB1缺失可阻止DDX5甲基化，使得低甲基化的DDX5能够与METTL3和METTL14结合，从而形成一个具有活性的m6A“写入器”复合物。该复合物增强了BECN1和TFEB mRNA的m6A修饰，导致它们发生YTHDF2依赖性的降解。因此，BECN1和TFEB蛋白水平降低，抑制了肝细胞和肝脏中的自噬和脂噬。( R  t( X, H; B" b/ f: {
这种抑制导致脂滴降解受损、肝脏脂质积累增加以及肝细胞脂肪变性。总之，作者的研究结果确立了SETDB1作为饥饿诱导的脂噬的关键上游调控因子，该因子通过ATM依赖性磷酸化被激活，继而甲基化DDX5，并后续介导关键自噬转录本（BECN1、TFEB）发生m6A依赖性衰变。
: n- d/ b/ w) D/ L8 R% W* t7 P8 c这些结果表明，激活SETDB1可能代表了脂噬的一种新型调控机制，并可能是脂肪性肝病的一种潜在治疗策略。
) I5 B  i0 l$ J0 w* e& A, c参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2669984) I% |9 q' _( h  Y$ k# A8 n

2 j/ J7 Y! g' ^' e' u9 ^9 A