浙江大学黄河等发现，铁介导的铁死亡限制CAR-T细胞持久性及抗肿瘤疗效

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Nat Cancer：浙江大学黄河等发现，铁介导的铁死亡限制CAR-T细胞持久性及抗肿瘤疗效
' s" X+ h" t7 F1 z来源：iNature 2026-06-20 13:35
* }+ U2 n* L( z, p0 o该研究发现CAR-T细胞在快速扩增后进入“衰减期”，该阶段细胞呈现铁死亡特征，伴随血清铁水平升高、脂质过氧化累积和线粒体功能障碍。
2 L+ H, K+ _. ]: I* e% k嵌合抗原受体T细胞的长期持久性对于持久的治疗效果至关重要，但CAR-T细胞功能失调的机制仍不清楚。
# E; R6 x2 k" ~' n2026年6月10日，浙江大学黄河、钱鹏旭、胡永仙、王东睿、孔德麟共同通讯在Nature Cancer在线发表题为“Iron-mediated ferroptosis impairs CAR-T cell function and antitumor efficacy”的研究论文。该研究发现CAR-T细胞在快速扩增后进入“衰减期”，该阶段细胞呈现铁死亡特征，伴随血清铁水平升高、脂质过氧化累积和线粒体功能障碍。
$ [2 n) G+ U( v* r7 i# S机制上，过量铁通过ACSL4介导的脂质重塑驱动铁死亡。在临床前模型中，靶向铁死亡（尤其是基因敲除ACSL4）可显著增强CAR-T细胞的抗肿瘤疗效和持久性。该研究首次揭示铁死亡是CAR-T细胞功能障碍的关键模式，并提出了ACSL4作为改善CAR-T疗效的新靶点。! r. }) s5 R; z; V/ J
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嵌合抗原受体T细胞免疫疗法已被批准用于几种血液系统恶性肿瘤，并在临床试验中取得了显著的完全缓解率。然而，结果仍然不够理想，许多人最终会复发。疗效的一个关键决定因素是嵌合抗原受体T细胞在肿瘤清除后的长期持久性，这与延长无病生存期密切相关。然而，体内微环境限制嵌合抗原受体T细胞抗肿瘤活性的机制仍然知之甚少。) |1 e( K9 c6 Y, R2 W# |
铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其特征是过量的活性氧和脂质过氧化。铁在T细胞生物学中具有双重作用；生理水平支持胸腺发育、外周维持和活化与分化，而过量的细胞内铁则破坏T细胞功能并促进细胞死亡。这些观察表明，铁死亡可能影响嵌合抗原受体T细胞的活化和持久性，但嵌合抗原受体T细胞是否在个体中经历铁死亡以及这如何影响它们在体内的命运仍然未知。
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' @% Z- @2 T9 Q' J" K铁介导CAR-T细胞铁死亡及ACSL4敲除增强CAR-T功能的机制模型（图源自Nature Cancer ）9 j1 w% _( Y& y2 d: i
基于对接受CAR-T细胞治疗的多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病参与者的临床样本的整合分析，研究人员显示CAR-T细胞输注后的快速扩增随后是一个以铁死亡相关特征和血清铁水平升高为特征的“缩减”期。在雌性小鼠的临床前癌症模型和离体培养系统中，过量的细胞内铁损害了CAR-T细胞功能。
& E" T* [. ~0 Z+ x4 K机制上，铁通过增加线粒体活性氧和脂质过氧化来促进铁死亡，部分通过酰基辅酶A合成酶长链家族成员4相关的脂质重塑来实现。靶向铁死亡，特别是通过CAR-T细胞中ACSL4的基因消融，显著增强了抗肿瘤效果。总之，这些发现确定了铁驱动的铁死亡是CAR-T细胞功能失调的一个决定因素，也是实现持久CAR-T疗效的一个可靶向的障碍。7 w' I3 z3 s4 M
浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河、钱鹏旭、胡永仙、王东睿为共同通讯作者；良渚实验室孔德麟、杨婷婷、赵梦雨、杨琳、荆瑞瑞为共同第一作者。* L+ f- o2 Q  X0 E" o7 s, I
参考消息：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01187-2
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