南开大学山长亮等团队发现HPD从酪氨酸代谢跨界到铜死亡执行者

yinfuhua

Cell子刊：代谢酶的"兼职"使命，南开大学山长亮等团队发现HPD从酪氨酸代谢跨界到铜死亡执行者
! J2 Y! Q& d: U4 y! J% B1.        结直肠癌（CRC）
5 r+ H% E; D2 P& K2.        铜死亡4 K$ l# Q7 ]  ~
3.        达可替尼（Dacomitinib）
, \% X9 \8 E% s& [" i3 R$ C来源：iNature 2026-07-10 12:40
! E6 Y" |  I2 _2 H4 E5 K本研究结果表明，铜结合蛋白HPD通过其兼职功能促进肿瘤细胞发生铜死亡。该机制可作为提升铜死亡效应的治疗靶点。0 i$ D5 D  f/ `9 U$ A0 q2 ?; C! X
铜是参与多种生理过程的必需微量元素。但细胞内铜离子过量会引发细胞毒性，并诱导铜死亡（cuproptosis）。然而铜死亡在结直肠癌（CRC）治疗中的作用及其潜在机制仍尚不明确。5 H2 |; E. Z& j! q/ C8 f. @' H
2026年7月2日，南开大学山长亮、天津中医药大学张帅、济宁医科大学李艳平共同通讯在Cell Reports（IF=7.7）在线发表题为HPD is a copper-binding protein that interacts with DLAT to promote colorectal cancer cuproptosis under copper stress的研究论文。, C5 c' P8 B  H* N
本研究意外发现，铜可协同热休克蛋白70（HSP70）、热休克蛋白90（HSP90），介导铜结合蛋白4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPD）借助TOMM40-TIM23复合物转运进入线粒体。
9 j7 p4 N- B+ f( e9 ~6 gHPD进入线粒体后与二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）相互作用，进而诱发铜死亡。此外，本研究证实达可替尼（Dacomitinib）是靶向HPD的铜死亡诱导剂，其可增强HPD与DLAT的相互作用，诱发CRC细胞发生铜死亡。体外与体内实验均证实，达可替尼联合铜离子载体可协同抑制CRC肿瘤发生。
- W# z1 R8 u; T9 k. v综上，本研究结果表明，铜结合蛋白HPD通过其兼职功能促进肿瘤细胞发生铜死亡。该机制可作为提升铜死亡效应的治疗靶点。
% v9 `& u# R* {, H, p$ u1 [8 A ! x* E7 E/ O. Y% L1 f
铜是生物体中多种酶的辅因子，在细胞代谢和呼吸中起重要作用。当细胞发生铜过载时，会抑制TCA循环，造成细胞能量代谢紊乱；还会破坏铁硫簇蛋白的稳定性，引发蛋白错误折叠与蓄积、线粒体功能障碍，最终诱导铜死亡。因此，维持细胞内铜离子稳态对细胞增殖、线粒体呼吸、氧化磷酸化及自噬至关重要。& D/ d% f# w+ k8 o1 _3 H
多种肿瘤组织与血清中的铜含量通常显著高于正常组织。铜在癌症中的作用较为复杂，在肿瘤进展与肿瘤治疗中发挥双重效应。越来越多研究证实，扰乱铜稳态具备巨大的癌症治疗潜力，还可提升放化疗疗效。
/ z4 B# q% ]6 C# `; ~现有新证据表明，化疗药物联合经典小分子化合物伊来司莫（elesclomol）与铜按1:1配比形成的复合物（elesclomol-Cu,Es-Cu），或联合双硫仑（DSF）使用，可产生显著的肿瘤协同治疗效果。因此，解析铜死亡的调控机制，对制定结直肠癌（CRC）有效治疗方案具有重要意义。: ^" h2 h# V; Z: W2 o
铜在细胞内的代谢是一个复杂且动态的过程，由多个分子调控。铜离子摄取由溶质载体家族31成员1（SLC31A1）与溶质载体家族31成员2（SLC31A2）通道介导；铜离子外排则依靠铜转运ATP酶α亚基（ATP7A）与铜转运ATP酶β亚基（ATP7B）完成。; Y9 o1 W! u% O5 A6 ^2 I. s& }5 x+ `  ^
细胞内，多种铜分子伴侣蛋白负责将铜转运至各类细胞器以行使生理功能。上述已报道的铜结合蛋白在细胞铜代谢中发挥关键作用，但细胞内铜离子结合蛋白远不止上述几种。蛋白质上的铜结合序列由特异性氨基酸基序构成，可通过半胱氨酸（Cys）、组氨酸（His）等残基配位稳定结合铜离子。# D( C) V- A+ o
此外，阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白Aβ肽可通过HXXH基序结合铜，诱发氧化应激，促进神经毒性聚集体形成。本课题组联合合作者利用基于APEX2的Atox1邻近标记技术，鉴定出富含半胱氨酸蛋白2（CRIP2）是调控自噬激活的核定位铜结合蛋白。目前亟需挖掘更多可螯合游离铜离子、缓解细胞铜过载毒性的铜结合蛋白。
% L0 U4 d4 O; i6 \6 P- Z2 C: v4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（HPD）是酪氨酸分解通路的第二种关键酶，可催化4-羟基苯丙酮酸（4-HPPA）转化为尿黑酸（HGA）。本团队此前意外发现HPD兼具RNA结合蛋白（RBP）的兼职功能，可提升整体mRNA翻译水平，促进卵巢糖酵解通量升高。! |; Z: ~& K4 ^; {* d
此外，研究还证实HPD是m6A甲基转移酶，可通过m6A甲基化修饰溶质载体家族7成员11（SLC7A11）与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），保护CRC细胞免于铁死亡。另有研究表明，HPD可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）—组蛋白去乙酰化酶10（HDAC10）—葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）信号轴，增强磷酸戊糖途径（PPP）通量，进而加速肺癌增殖。# i" ]8 [& M- i2 X
Tong等人研究显示，肝癌细胞缺失HPD会增强谷氨酰胺依赖性并促进肝癌进展，提示HPD可作为肝癌治疗的代谢靶点。但HPD是否具备调控CRC进展的兼职功能尚不明确，这一研究空白推动探究HPD的兼职作用。本研究发现，铜可诱导铜结合蛋白HPD发生线粒体转位。3 L! @* Z, ]6 Q& Q* \
  T2 T  }8 O! x( A$ g8 V
图形摘要（图源自Cell Reports ）
  h- R: _' s" h7 l! _" u, i/ |本研究中证实铜应激条件下HPD作为铜结合蛋白促进CRC细胞发生铜死亡，因此HPD可作为抑制CRC癌变的治疗靶点。此外，研究阐明其内在机制：铜结合蛋白HPD通过自身HXXH铜结合基序与DLAT互作，并将铜离子转运至DLAT，启动铜诱导的细胞死亡。8 J$ S: v; l! n" l1 u6 y
后续研究筛选出达可替尼（Dacomitinib）作为HPD靶向抑制剂，该药物可促进HPD与DLAT结合，进而诱发铜死亡、抑制CRC进展。
/ Z& a( o9 d2 n7 }参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117633
% a0 B) }6 g7 r9 s1 Q2 L8 J1 w7 G