中南大学粟娟等发现WDR12-CCT7-CD276轴与联合免疫带来治疗的希望

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Adv Sci：黑色素瘤的"护身符"被扯下：中南大学粟娟等发现WDR12-CCT7-CD276轴与联合免疫带来治疗的希望
, V3 `; s; L! m' C, a, m% b+ ]来源：iNature 2026-07-11 14:252 _" Q4 J, b# a5 @
本研究证实WDR12是决定免疫治疗耐药的关键分子：免疫治疗无应答患者体内WDR12表达显著升高，抑制WDR12基因表达可提升肿瘤内部CD8+ T细胞浸润水平并增强其细胞杀伤功能。3 {- Z) B- Q8 B
黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤，尽管免疫检查点阻断疗法已取得不错疗效，但仍有相当一部分患者对该治疗无应答。肿瘤可通过上调多种抑制性检查点分子实现对细胞毒性淋巴细胞的免疫逃逸。( L( ]4 z2 Q* V) L
2026年6月27日，中南大学粟娟、郭也也、梁小伟共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Targeting WDR12 Unleashes T-Cell-Mediated Antitumor Activity in Melanoma by Destabilizing CD276”的研究论文。本研究证实WDR12是决定免疫治疗耐药的关键分子：免疫治疗无应答患者体内WDR12表达显著升高，抑制WDR12基因表达可提升肿瘤内部CD8+ T细胞浸润水平并增强其细胞杀伤功能。; w- j1 j# J; G6 W  J% e; O
机制层面，WDR12与伴侣蛋白亚基CCT7协同作用，稳定肿瘤细胞表面免疫检查点CD276（B7-H3），进而抑制T细胞活性、促进肿瘤免疫逃逸。为将上述基础发现转化应用，本研究筛选得到小分子WDR12抑制剂SU14813，该分子可高特异性结合WDR12，降低CD276蛋白稳定性，解除CD276对T细胞的抑制效应。体内实验证实，靶向抑制WDR12可使肿瘤对PD-1阻断疗法增敏；SU14813联合抗PD-1抗体的治疗方案可产生更优异的抗肿瘤效果。上述研究结果明确了维持黑色素瘤免疫耐药的WDR12-CCT7-CD276信号轴，并提出WDR12抑制剂联合PD-1阻断疗法是极具前景的治疗策略。
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; u) K( I" a" i3 C+ k5 d" u( W, w黑色素瘤是起源于黑素细胞的高度恶性肿瘤，同时也是致死率最高的皮肤恶性肿瘤之一。该肿瘤转移能力极强，超过90%的皮肤肿瘤相关死亡均由黑色素瘤导致。以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）问世后，不仅大幅延长多种肿瘤患者生存期，还彻底革新了肿瘤治疗格局。但对于黑色素瘤患者，该疗法总体应答率仍不足40%，部分初始治疗有效的患者会随时间推移产生耐药，最终出现肿瘤复发。肿瘤可通过多种机制重塑免疫微环境、逃避免疫监视。因此，筛选疗效预测生物标志物、阐明耐药内在分子机制，是提升免疫治疗效果的核心关键。4 m) b# n, l: u- W* ]% w# J% `- s
临床观察发现，对传统PD-1/PD-L1抑制剂应答不佳的患者体内，CD276等替代性免疫检查点（AICs）表达水平显著升高。CD276（又称B7-H3）属于B7家族免疫调控蛋白，不仅具备免疫抑制功能，还参与肿瘤进展进程。CD276在多种恶性肿瘤中高表达，能够抑制CD8+ T细胞介导的免疫应答，进而促进肿瘤增殖与转移；阻断CD276可增强CD8+ T细胞的抗肿瘤功能、抑制肿瘤进展，是极具潜力的肿瘤免疫治疗靶点。
! X( E1 ?! w; D0 v7 kWD重复结构域蛋白12（WDR12）是真核生物内功能多样的WD重复蛋白家族成员，包含7个WD重复结构域。WD蛋白拥有高度保守的重复单元，两侧分别存在特征性N端甘氨酸-组氨酸（GH）二肽与C端色氨酸-天冬氨酸（WD）二肽序列。WDR12参与32S前体核糖体RNA加工，助力60S核糖体亚基成熟；其与PES1、BOP1结合形成稳定PeBoW复合物，是哺乳动物核糖体生物发生的核心调控分子。现有研究证实WDR12主要调控细胞增殖，但尚无实质证据证明其能够调控肿瘤免疫微环境。- F* ~) B9 y; c6 ?; r' ?+ }
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图形摘要（图源自Advanced Science ）
' n. O, G, i7 i8 W% s1 M本研究发现，黑色素瘤免疫治疗无应答患者体内WDR12表达上调。沉默WDR12后，CD276蛋白稳定性下降，并经自噬-溶酶体途径降解，由此显著增强CD8+ T细胞的细胞毒杀伤功能。此外，本研究筛选得到靶向WDR12的小分子化合物SU14813，该分子可高特异性结合WDR12，并通过促进CD276降解提升CD8+ T细胞活化水平。重要的是，小分子SU14813不仅可与ICIs协同增效，还能逆转免疫治疗耐药。综上，本研究证实靶向WDR12是极具前景的黑色素瘤新型治疗策略。( ]1 L* ~- k; F8 h& ]* c  D9 z  l
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76255' @) e/ \9 `, ~0 h0 r