浙江大学吕志民等发现，乳酸直接结合并抑制STING，促进肿瘤免疫逃逸的新机制

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Immunity：浙江大学吕志民等发现，乳酸直接结合并抑制STING，促进肿瘤免疫逃逸的新机制( ^* W3 Z- b- i+ O/ p+ r8 b
来源：iNature 2026-07-11 13:23
5 h7 [9 a4 S. F" x0 e" D% q' f该研究发现乳酸是天然免疫关键蛋白STING的“天然抑制剂”。乳酸直接结合STING的配体结合域，与STING的天然激活剂cGAMP竞争结合位点，从而抑制STING激活和后续的I型干扰素产生。. S( V, x, i) g8 Q, m
在癌细胞中，通过有氧糖酵解产生的丙酮酸会优先转化为乳酸，但乳酸如何影响抗肿瘤免疫一直是未解之谜。0 u# T, d- ^: O1 f& B
2026年6月30日，浙江大学吕志民、郭栋、袁瑛共同通讯在Immunity在线发表题为“Lactate binds and inhibits the innate immune sensor STING to promote tumor immune evasion”的研究论文。该研究发现乳酸是天然免疫关键蛋白STING的“天然抑制剂”。乳酸直接结合STING的配体结合域，与STING的天然激活剂cGAMP竞争结合位点，从而抑制STING激活和后续的I型干扰素产生。+ W1 }$ a6 X) s! I9 o' p
机制上，EGFR信号激活导致PKM2与LDHA结合，磷酸化LDHA的S161位点，增强了LDHA的活性和乳酸产量。在胶质母细胞瘤中，该通路激活与STING抑制、免疫细胞浸润减少及患者预后不良显著相关。靶向PKM2可解除乳酸对STING的抑制，并与抗PD-1治疗产生协同抗肿瘤效应。
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  E6 |4 E7 ?4 t, t: \哺乳动物细胞感知外源DNA（如来自感染性病原体的微生物DNA）以及来自细胞核或线粒体的胞质自身DNA，以引发免疫应答。与正常细胞相比，肿瘤细胞含有丰富的来自线粒体、基因组和外源来源的胞质双链DNA，这些DNA可通过细胞内和肿瘤微环境相关的氧化和能量应激进一步增加。因此，STING激动剂已被开发并在临床试验中测试以抑制肿瘤生长；然而，它们在治疗人类癌症方面尚未显示出强烈的临床获益，表明肿瘤细胞可以在丰富的胞质片段化DNA背景下利用cGAS-STING信号。
& g; x5 `1 Z9 i1 m$ K% c作为癌症的一个标志，Warburg效应（即有氧糖酵解）的特征是无论氧气水平如何，葡萄糖摄取和乳酸产生均显著增强，为癌细胞提供能量以及蛋白质、脂质和核苷酸的构建模块。在癌症中，有氧糖酵解产生的丙酮酸优先转化为乳酸，而非在线粒体中被氧化。
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! b6 o+ ]# q! q# J, B# I" _0 K. ~0 {机理模式图（图源自Immunity ）
9 K" I7 B2 N/ o2 m在此，研究人员发现，有氧糖酵解通过乳酸脱氢酶A（LDHA）产生的乳酸抑制胶质母细胞瘤（GBM）细胞中的STING激活，乳酸结合STING的配体结合结构域，与cGAMP竞争结合STING，从而抑制STING激活。表皮生长因子（EGF）受体（EGFR）激活诱导丙酮酸激酶M2（PKM2）与LDHA的关联，以及PKM2依赖的LDHA丝氨酸161（S161）磷酸化，从而增强LDHA活性和乳酸产生，导致肿瘤生长增加，伴随STING抑制依赖的肿瘤细胞免疫逃逸。这些发现揭示了一种致癌信号调节有氧糖酵解的机制，并强调了其通过乳酸依赖的STING活性抑制在肿瘤免疫逃逸中的关键作用。" V! `3 {% l2 e/ d) l1 _  L' w, B
参考消息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00255-4
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