靶向FAP⁺成纤维细胞，双抗工程化细胞外囊泡预防脊柱术后瘢痕

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Nat Communi：靶向FAP⁺成纤维细胞，双抗工程化细胞外囊泡预防脊柱术后瘢痕
3 }) k" E" h- b; }& X+ y) j1.        细胞外囊泡
1 E" {! @' \1 j1 W2 x2.        硬膜外纤维化: \' \+ G! L! S0 d" c% n7 o$ N
3.        FAP⁺成纤维细胞亚群3 q7 y: {) m& y1 q1 R3 |
来源：iNature 2026-07-17 14:48. B! ^9 D0 e2 A$ \2 Z  C* Z
本研究鉴定了脊柱术后硬膜外纤维化中的关键FAP⁺成纤维细胞亚群，并开发了FAP×CD3双特异性抗体工程化细胞外囊泡，通过重新定向内源性T细胞，实现对致病性成纤维细胞的选择性清除。
' B* W, w( }- a脊柱手术后硬膜外纤维化（epidural fibrosis，EF）是一种常见且棘手的术后并发症。异常增生的瘢痕组织可包绕硬膜和神经根，引起神经粘连、持续性疼痛及功能障碍，并显著增加翻修手术的难度和风险。然而，目前临床主要依赖物理屏障材料及非特异性抗纤维化药物进行预防，尚缺乏能够精准识别并清除致病性成纤维细胞的治疗策略。
. a7 a6 }! L2 ~2026年6月27日，华中科技大学同济医学院附属同济医院张铮、熊伟及中国医学科学院血液病医院黄亮共同通讯在《Nature Communications 》在线发表题为Bispecific antibody engineered extracellular vesicles redirect T cells to prevent postoperative epidural fibrosis的研究论文。华中科技大学同济医学院附属同济医院叶善炜、许谦为共同第一作者。/ t; K* R) N& H6 j2 O
本研究发现，成纤维细胞活化蛋白阳性（FAP⁺）成纤维细胞在脊柱手术区域显著富集，并参与术后硬膜外瘢痕形成。针对这一细胞群，研究团队构建了FAP×CD3双特异性抗体工程化细胞外囊泡，通过重新定向内源性T细胞，选择性清除FAP⁺成纤维细胞，从而减少胶原沉积并抑制术后硬膜外纤维化。" `$ t& k: d5 t9 A/ m. _
该研究为利用免疫系统靶向病理性基质细胞提供了新的治疗思路。/ s7 v- i+ o! Y6 _
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FAP是一种主要表达于活化成纤维细胞表面的丝氨酸蛋白酶，在多数正常成人组织中表达较低，但在肿瘤间质、组织损伤和多种纤维化疾病中明显升高。由于具有相对明确的细胞表面定位，FAP已被广泛用于肿瘤基质成像和靶向治疗。然而，FAP⁺成纤维细胞在脊柱术后硬膜外纤维化中的作用，此前尚未得到系统研究。3 V0 X1 D0 r+ r( F) q4 W
研究团队首先在人脊柱手术组织中观察到FAP⁺细胞在术区明显富集。随后，在小鼠椎板切除模型中发现，FAP表达随术后纤维化进程升高，而FAP缺失能够显著减少胶原沉积和硬膜外瘢痕，说明FAP⁺成纤维细胞并非组织损伤后的伴随现象，而是推动病理性纤维化的重要细胞群。# g3 c1 h4 H! k0 ~. t( ]
在明确FAP⁺成纤维细胞的病理作用后，研究团队进一步构建了FAP×CD3双特异性抗体工程化细胞外囊泡。该双抗的一端识别成纤维细胞表面的FAP，另一端结合T细胞表面的CD3，相当于在FAP⁺成纤维细胞与T细胞之间架起一座“桥梁”。: c* ^9 [9 u# j2 I/ q4 t# q) \+ m. J

5 H8 B, {6 g; O; ?细胞外囊泡作为双抗的展示平台，可在膜表面呈递多个双特异性抗体分子。当工程化细胞外囊泡结合FAP⁺细胞后，可以募集邻近T细胞并促进免疫突触形成，从而引导T细胞选择性杀伤目标成纤维细胞。与需要分离和体外改造患者T细胞的CAR-T细胞治疗不同，这一策略利用可直接给药的工程化囊泡调动体内原有的T细胞，为非肿瘤性疾病的免疫治疗提供了一种更加模块化的技术形式。" N; A( Q% S+ Z* H/ p: ?
体外实验显示，FAP×CD3双抗工程化细胞外囊泡能够促进T细胞与FAP⁺成纤维细胞接触，诱导T细胞活化并清除靶细胞。在小鼠术后硬膜外纤维化模型中，系统给药能够减少术区FAP⁺成纤维细胞数量，并显著降低胶原沉积。组织学和影像学评估均显示，治疗后硬膜周围的瘢痕形成明显减轻。; F0 e7 x0 f) z, x$ W9 x5 h
研究团队进一步通过单细胞转录组分析发现，靶向清除FAP⁺成纤维细胞不仅减少了促纤维化细胞，还改变了成纤维细胞与局部免疫细胞之间的相互作用，进而重塑术区的纤维化微环境。7 d* k, l9 f* |: g
安全性评价显示，在本研究采用的剂量和观察条件下，治疗未引起明显的血液学异常、肝肾功能损伤或系统性组织毒性。不过，该策略目前仍处于临床前研究阶段，其长期安全性、免疫原性、最佳给药方式以及人体治疗效果仍需进一步验证。
; j# N1 p. ?  A0 G9 k$ g! L2 x" d综上，本研究鉴定了脊柱术后硬膜外纤维化中的关键FAP⁺成纤维细胞亚群，并开发了FAP×CD3双特异性抗体工程化细胞外囊泡，通过重新定向内源性T细胞，实现对致病性成纤维细胞的选择性清除。
; p. T/ ?9 @; k. L1 S该策略不同于传统的物理阻隔或广泛抑制纤维化，而是直接针对驱动病理性瘢痕形成的细胞群。本研究不仅为脊柱术后硬膜外纤维化提供了新的潜在治疗方案，也表明双特异性抗体和T细胞重定向技术有望从肿瘤治疗进一步拓展至纤维化及其他病理性组织重塑疾病。
1 D  r. n) Z: T* _5 @9 g参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-026-74883-3. U0 m* J8 Q0 x) y0 A. R
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