马瑶/刘刚 发现NOD1/2如何通过上调巨噬细胞PD-L1成为治疗耐药的推手

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IF=81！先天免疫受体的“叛变”：马瑶/刘刚 发现NOD1/2如何通过上调巨噬细胞PD-L1成为治疗耐药的推手
, L5 a8 O. \! P4 m6 @2 v1.        免疫检查点抑制剂
( @+ P# Y( T8 F- ~; d2.        适应性耐药（TAR）
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来源：iNature 2026-07-23 15:50
! y  u6 D6 t# A9 W这篇研究将NOD1/2重新定义为“新型先天性免疫检查点”——它们不是传统意义上的T细胞检查点，而是通过巨噬细胞间接调控T细胞功能的“上位调控因子”。
' ?! ^% \: w4 b1 q- y* Q4 P免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）和自体T细胞疗法彻底改变了肿瘤治疗，但一个顽固的瓶颈始终存在：治疗诱导的适应性耐药（TAR）——肿瘤微环境在接受治疗后发生动态重塑，反而变得更“冷”、更免疫抑制，削弱了治疗效果。谁在驱动这种适应性耐药？机制一直不完整。* Y; B2 a7 Y# F9 E
2026年7月16日，中国医学科学院药物研究所马瑶及清华大学刘刚共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为NOD1/2 signaling in macrophages drives adaptive immune resistance in cancer的研究论文，该研究把NOD1/2这两个先天免疫受体推到了聚光灯下。- ?& u+ ~$ O3 J% Y+ x
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NOD1/2的传统身份
+ Q) t$ m' U+ ^* C7 ^1 k2 I/ ZNOD1和NOD2是细胞内模式识别受体，传统上负责感知细菌细胞壁的碎片（iE-DAP和MDP），激活NF-κB和MAPK通路，驱动促炎反应，在抗感染和自身免疫病中扮演关键角色。但它们在肿瘤中的作用一直存在争议——既有促癌也有抑癌的报告，高度依赖情境。
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- |" J8 P8 k' @文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
5 _7 e9 J! ]& t8 U新发现：NOD1/2是治疗耐药的“推手”
1 ^1 C7 t+ X6 L! X( i+ q本研究发现，在小鼠肿瘤模型中，基因敲除NOD1/2或RIPK2（它们的下游激酶），或者用药物抑制RIPK2，都能显著增强免疫检查点抑制剂、ACT和化疗的抗肿瘤效果。" m9 r1 m* F! j+ E* |
机制上，NOD1/2通过RIPK2/NF-κB信号通路上调巨噬细胞表面的PD-L1表达——巨噬细胞PD-L1一高，就把肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞“劝退”了，形成免疫抑制微环境。4 ]* a- @* ^  H
患者来源验证) K# e5 n9 S! ]! h+ G
在免疫治疗耐药的临床背景下，靶向抑制患者来源外周血单核细胞中的NOD1/2信号通路，可恢复并增强患者来源肿瘤类器官对ICB的反应。生物信息学分析进一步显示，治疗后肿瘤相关巨噬细胞中NOD1/2相关基因谱显著富集。
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这篇研究将NOD1/2重新定义为“新型先天性免疫检查点”——它们不是传统意义上的T细胞检查点，而是通过巨噬细胞间接调控T细胞功能的“上位调控因子”。+ o  R  R4 @& |0 v- T, r( i' }
重要的是，NOD1/2抑制剂（如CBRG001/Salutaxel）已经进入I期临床，这意味着联合用药的转化路径相对清晰：NOD1/2抑制剂+ICB/ACT/化疗，可能同时克服三种治疗模式的耐药。对难治性肿瘤患者来说，这提供了一条新的联合治疗思路。  q* I& c' {, y' g2 Y: M
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02758-6
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