程向东/叶足/沈汉明发现PARG通过去PARylation稳住HR辅助因子

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Cancer Res：胃癌化疗耐药的"拆链保人"诡计：程向东/叶足/沈汉明发现PARG通过去PARylation稳住HR辅助因子
3 A+ T8 @% V) f, e0 C: d" j8 M来源：iNature 2026-07-25 14:16
4 t8 {0 }% N7 t9 C1 |1 D/ z该研究通过对多个胃癌患者队列进行整合生物信息学分析，作者发现聚（ADP-核糖）糖苷水解酶（PARG）是一种DNA损伤反应蛋白，其表达常呈上调状态，并与不良预后相关。
! J6 u  n+ W. x胃癌是一种致死性恶性肿瘤，其靶向治疗选择有限，尤其是在人表皮生长因子受体2（HER2）阴性患者中。
( W0 H/ D) p: _% A% q2026年7月8日，浙江省肿瘤医院程向东，叶足和澳门大学沈汉明共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“PARG Governs a PARylation–Ubiquitination Toggle that Stabilizes RAD51AP1 to Drive Homologous Recombination–Mediated Chemoresistance”的研究论文。该研究通过对多个胃癌患者队列进行整合生物信息学分析，作者发现聚（ADP-核糖）糖苷水解酶（PARG）是一种DNA损伤反应蛋白，其表达常呈上调状态，并与不良预后相关。尽管单药抑制PARG的疗效有限，但通过对美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物进行高通量筛选，作者发现抑制PARG与氟尿嘧啶类药物（包括5-氟尿嘧啶（5-FU））之间存在合成致死相互作用。机制上，PARG通过其N端结构域直接与同源重组（HR）辅助因子RAD51相关蛋白1（RAD51AP1）结合，并去除其PAR链。& n% N" J4 x1 q( Y
这种去PARylation修饰阻止了RNF169介导的RAD51AP1 K48连接泛素化，从而保护RAD51AP1免于蛋白酶体降解。因此，PARG缺失会导致RAD51AP1不稳定，并损害同源重组（HR）修复，从而增加细胞对氟尿嘧啶诱导的DNA损伤的敏感性。在患者来源异种移植模型中，抑制PARG显著增强了5-氟尿嘧啶（5-FU）及其口服前药卡培他滨的疗效。此外，恢复RAD51AP1的表达可显著逆转由PARG缺失引起的化疗增敏效应。临床上，胃癌组织中PARG与RAD51AP1蛋白表达水平呈强相关性，二者的共表达定义了一组预后最差的患者亚群。综上所述，这些发现揭示了由PARG调控的PARylation-泛素化转换机制，该机制通过稳定RAD51AP1来增强同源重组（HR）修复，阐明了PARG-RAD51AP1轴是氟尿嘧啶敏感性的关键决定因素，并为胃癌联合治疗提供了生物标志物导向的靶点。
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# E) p7 Y' t. w. [2 }胃癌是全球第五大确诊恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第五大原因。晚期或转移性胃癌的预后仍然不佳，主要归因于化学治疗耐药性。尽管靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的治疗使少数患者获益，但对于HER2阴性肿瘤，目前尚缺乏有效的治疗选择。氟嘧啶类药物，特别是5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物，构成了各HER2亚型胃癌化学治疗方案的基础。然而，一线含铂/氟嘧啶方案的客观缓解率仅为30%至50%，且许多患者会产生获得性耐药。作为一种胸苷酸合成酶抑制剂，5-FU可诱导复制应激和DNA双链断裂（DSB），但肿瘤细胞常通过增强的DNA损伤应答（DDR）通路来逃避这种细胞毒性，这凸显了阐明耐药机制并识别新的治疗靶点的必要性。
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+ [+ K6 O! g( P# l图1.PARG-RAD51AP1轴在化学耐药中的机制模型（摘自Cancer Research）3 [8 g" @8 Z) k- ^1 V5 L( ~& h. m
合成致死效应是指两个基因（或一个基因与一个药物靶点）同时失活导致细胞死亡，而单独靶向其中一个则不会。合成致死效应的临床验证始于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂在BRCA突变肿瘤中的应用，证明了靶向补偿性DDR通路如何利用肿瘤特异性的脆弱性。高通量合成致死筛选为识别新靶点提供了强有力的方法，尤其适用于存在DDR缺陷的肿瘤。DDR通路包含一系列检测、信号传导和修复DNA损伤的过程，其中同源重组（HR）修复对DSB的修复至关重要。
. _0 n9 k3 _4 g6 u0 Z, y值得注意的是，尽管氟嘧啶等常规化学治疗药物会诱导DNA损伤，但它们与DDR靶点之间潜在的合成致死交互作用仍未得到充分探索。这代表着一个错失的机会，因为氟嘧啶诱导的复制应激会产生特定的修复依赖性，可被用于治疗性干预。聚腺苷二磷酸核糖糖水解酶（PARG）是主要的分解代谢酶，负责水解由PARP酶合成的PAR链，是PARP的功能对应物。PAR化是一种可逆的翻译后修饰，既可作为修复复合物的分子信标，也可作为其募集平台，使其成为基因组稳定性的主要调控因子。PARG的缺乏会导致PAR积累和DNA修复受损。尽管PARG的生物学重要性日益得到认识，但其在化学治疗应答中的功能意义仍然定义不清，尤其是在DDR失调普遍存在的胃癌中。
+ c$ t/ B) u. M- G7 C- |, vDDR，包括HR和非同源末端连接，对于在复制应激下维持基因组稳定性至关重要。其失调可改变细胞对氟嘧啶等DNA靶向药物的敏感性。RAD51相关蛋白1（RAD51AP1）是RAD51的关键辅因子，而RAD51是HR修复中的核心重组酶。在结构上，RAD51AP1结合分支DNA中间体，如D-环，并直接刺激RAD51介导的链入侵——这是HR修复中的一个限速步骤。RAD51AP1也是一种肿瘤相关因子，其异常表达与多种癌症的不良预后相关，而其调控作用和功能相关性在胃癌中仍知之甚少。因此，作者研究了PARG的缺乏是否通过破坏RAD51AP1介导的HR修复而导致对氟嘧啶的合成致死效应。通过整合遗传扰动、分子机制分析和临床相关性研究，作者揭示了一个调控胃癌中HR修复完整性和氟嘧啶敏感性的PARG–RAD51AP1轴，为将PARG缺乏作为氟嘧啶类化学治疗中的预测性生物标志物和潜在的治疗脆弱性提供了理论依据。
3 M, J) D* }/ \# Y参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4984
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