NBE：中山大学张锐团队开发RNA修饰靶向抑制新工具—RModBlock

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来源：iNature 2026-07-26 10:416 _' X+ o* Y3 l
该研究提出了 RModBlock（RNA Modification Blocking）策略—利用化学修饰的反义寡核苷酸，通过阻断RNA修饰所依赖的特定结构，实现无需擦除蛋白的位点特异性修饰抑制。
4 u( Q$ t, i) i: ^; ^5 R7 H1 m选择性编辑特定RNA修饰的能力对于理解它们在细胞功能和疾病中的作用至关重要。然而，现有方法，特别是基于催化失活Cas系统的系统，由于依赖擦除蛋白而适用性有限，并且其性能可能因修饰类型和靶标背景而异。# w5 n8 H1 J; X7 W; e
2026年7月16日，中山大学张锐团队在Nature Biomedical Engineering在线发表题为“RModBlock antisense oligonucleotides as a universal tool for precise and efficient inhibition of RNA modifications”的研究论文。该研究提出了 RModBlock（RNA Modification Blocking）策略—利用化学修饰的反义寡核苷酸（ASO），通过阻断RNA修饰所依赖的特定结构，实现无需擦除蛋白的位点特异性修饰抑制。! T: W- m/ [$ S" R0 t1 M5 k2 @8 Z
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自从60年前首个RNA修饰被表征以来，已鉴定出超过170种不同的修饰，其中约10种在哺乳动物转录组的信使RNA（mRNA）中被报道。这些修饰由不同的写入蛋白沉积，其中一部分还涉及负责修饰去除的擦除蛋白。机制上，RNA修饰影响RNA代谢的关键方面，如稳定性、剪接、定位和翻译。功能上，它们影响广泛的生理和病理过程。$ V! F# u. y. A# ?: W
选择性抑制特定RNA修饰的能力对于理解它们在细胞功能和疾病中的作用至关重要。因此，已投入大量努力开发基于催化失活Cas（dCas）融合蛋白策略的工具，以编辑靶位点的RNA修饰。然而，这些工具存在固有的局限性，需要开发一种高选择性和高效的靶向修饰位点去除工具。这样的工具将允许研究单个RNA修饰，并为旨在纠正疾病相关失调的治疗策略铺平道路。
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RModBlock策略（图源自Nature Biomedical Engineering）
$ ^& p+ N& y! D6 i8 Z在此，研究人员引入RNA修饰阻断策略，该策略使用带有锁核酸的化学修饰反义寡核苷酸来精确抑制靶位点的修饰。大多数RNA修饰写入蛋白，包括m⁵C和假尿苷的写入蛋白，都需要特定的结构背景。以分别具有和不具有擦除蛋白的代表性修饰——m⁵C和假尿苷为例，研究人员证明RModBlock ASOs阻断了其结构背景的形成，在人类细胞中抑制修饰碱基的效率高达97%。尽管m⁶A的写入蛋白不需要严格的结构背景，但RModBlock ASOs也能抑制m⁶A，表明其具有广泛的适用性。7 u/ d, M9 B* P7 T9 H  I
此外，在基于dCas13-擦除蛋白的系统适用的情况下，该策略实现了相当或更优的性能。最后，通过抑制癌症相关的修饰并在体内递送至小鼠肝脏，强调了其治疗潜力。这展示了RModBlock策略作为一种精确、高效且通用的RNA修饰操作方法的特性，在基础研究和转化研究中具有广泛的适用性。( @" [' C+ H2 V6 B
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01746-z4 K+ o& k: C- v& z" y7 Y
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