浙江大学吕志民等揭示p38α被短链脂肪酸直接激活并平息炎症

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Sci Adv：肠道里的“代谢物天线”，浙江大学吕志民等揭示p38α被短链脂肪酸直接激活并平息炎症  i8 j0 w. I2 k5 @; P
1.        Toll样受体（TLR）: V& }3 G; x3 T* Y# ~2 k6 Z# O
2.        短链脂肪酸（SCFAs）) {) ?( p: f0 _
3.        p38α
4 Z, d2 I) j, D  ?# l: d5 W" i来源：iNature 2026-07-27 13:330 R; V% ?! X6 R0 r; i5 x
该发现揭示了p38α作为微生物群衍生SCFAs的直接感受器，通过丙酸盐和丁酸盐的非代谢功能抑制TLR信号通路，并为丙酸盐补充剂可作为溃疡性结肠炎管理的实用饮食策略提供了首个临床证据。
! I& y7 n; S1 g* d. y: |4 i$ rToll样受体（TLR）信号通路对先天免疫系统至关重要。然而，其是否受到微生物群衍生代谢物的直接调控仍不明确。
3 N' r+ b. i0 @; i2026年7月10日，浙江大学吕志民和Zhe Shen共同通讯在Science Advances在线发表题为p38 MAP kinase senses short-chain fatty acids to attenuate Toll-like receptor signaling and intestinal inflammation的研究论文。
: T6 k* T! P: j# T5 V该研究发现，短链脂肪酸（SCFAs）丙酸盐和丁酸盐可通过直接结合p38α丝裂原活化蛋白激酶（p38α MAPK），促进其与TAB1的相互作用，从而通过自身磷酸化激活p38α。; K0 s* D( y9 N/ \) i
被激活的p38α进而使TRAF3第85位丝氨酸发生磷酸化，抑制TRAF3的K63连接多聚泛素化，破坏TBK1-IRF3的激活，最终导致巨噬细胞活化减弱及肠道炎症减轻。在溃疡性结肠炎患者中，粪便中丙酸盐和丁酸盐的水平与p38α活性及TRAF3 S85磷酸化水平呈正相关，但与TBK1激活及细胞因子水平呈负相关。" N2 o0 b% x+ W, u; n
值得注意的是，对三名溃疡性结肠炎患者进行丙酸盐口服给药后，其肠道炎症及临床症状均显著改善。这些发现揭示了p38α作为微生物群衍生SCFAs的直接感受器，通过丙酸盐和丁酸盐的非代谢功能抑制TLR信号通路，并为丙酸盐补充剂可作为溃疡性结肠炎管理的实用饮食策略提供了首个临床证据。
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先天免疫系统是机体抵御具有感染性病原体的第一道防线。作为免疫系统的关键元件，Toll样受体（TLRs，在人类中包括TLR1-TLR10）属于I型跨膜糖蛋白家族。TLR主要识别微生物的膜成分，例如蛋白质、脂蛋白、脂质和脂多糖（LPS）。& B2 _: T6 ~5 @
TLR信号通路大致可分为两类：髓系分化初级反应蛋白88（MyD88）依赖性通路，主要诱导炎症细胞因子；以及含Toll-白细胞介素-1（IL-1）受体结构域的适配蛋白分子1（TICAM-1；也称为TRIF）/TRIF相关适配蛋白分子（TRAM）依赖性通路，驱动I型干扰素（IFNs）及炎症细胞因子的产生。8 f, ]# E0 W5 q7 j) `$ Z
在巨噬细胞和常规树突状细胞中，TICAM-1促进肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）的赖氨酸63（K63）连接泛素化，并继发激活核因子κB抑制蛋白激酶（IKK）相关激酶TANK结合激酶1（TBK1）和IκB激酶ε（IKKε），导致干扰素调节因子3（IRF3）的磷酸化和二聚化。; m+ l, Y+ ]3 y% {, z% U2 I6 j# K
随后，胞质中的IRF3同源二聚体转移至细胞核，驱动I型IFN基因和IFN刺激基因的表达。免疫系统功能障碍，特别是TLR4功能障碍，在炎症性肠病（包括两种主要类型：克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC））的发病机制中发挥关键作用。然而，TLR信号通路是否受代谢物（例如，源自饮食并由肠道共生菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs））的调控，目前仍尚不完全清楚。+ h$ z5 E% h/ `1 X- ~, U1 P
SCFAs是一组碳原子数少于六个、因此具有短脂肪族碳链的脂肪酸。该组包括甲酸（C1）、乙酸（C2）、丙酸（C3）、丁酸（C4）和戊酸（C5），它们来源于饮食以及肠道共生菌群发酵膳食纤维的产物。治疗性施用含有乙酸的SCFA混合物已显示出治疗远端UC患者的疗效。! Z: }3 r$ J! r2 \) m
然而，单个SCFA可同时发挥促炎和抗炎作用，例如，乙酸显示出促免疫调节作用。目前尚不清楚单独使用丙酸或丁酸是否能通过调节TLR信号通路来减轻肠道炎症。
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图1.图示摘要描述丙酸盐和丁酸盐在调节TLR信号和免疫应答中的作用（摘自Science Advances）
9 t6 d& P* Y9 l: o3 D在本报告中，作者展示丙酸和丁酸结合并激活p38α丝裂原活化蛋白（MAP）激酶，进而磷酸化TRAF3。这些变化导致TRAF3-TBK1相互作用减弱、TBK1和IRF3依赖性细胞因子的产生受到抑制，并且肠道炎症得到缓解。6 i- ?9 X, h4 r; r
参考消息：https://www.science.org/doi/0.1126/sciadv.aef14196 U7 S: C' J$ I" N( A9 Y0 e+ b& [
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