复旦大学杨云龙团队揭示肌酸让巨核细胞把血小板训练成肿瘤转移的帮凶

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Nat Communi：健身房的"白色粉末"暗线，复旦大学杨云龙团队揭示肌酸让巨核细胞把血小板训练成肿瘤转移的帮凶
; _8 ?8 i, Y7 w" S' u( r1.        血小板
& T: L) a9 c7 Y( b2.        肌酸补充剂
3 d, J1 E9 i5 x7 z3.        抗肿瘤转移
& P+ [, d6 N9 }. C来源：iNature 2026-07-27 12:355 y2 M, W, G+ U/ `! q- Y& I
本研究阐明肌酸诱导血小板过度活化的分子机制，为靶向巨核细胞代谢开发抗肿瘤转移新疗法提供理论依据。7 J2 c! T7 Q$ B/ M% Z
肌酸补充剂被广泛应用于体育运动领域，在健身人群中的使用也愈发普遍。尽管肌酸的生理功能已得到大量研究，但病理状态下的肌酸生物学机制仍尚不清晰。# \) {& m7 c! V7 F7 W* ~4 l
2026年7月15日，复旦大学杨云龙唯一通讯在Nature Communications（IF=18.1）在线发表题为Exogenous creatine supplementation promotes tumor metastasis via megakaryocyte creatine kinase B-STAT5B signaling的研究论文。3 V' v  U$ S* l) H) l) }3 C: M" n
本研究证实，外源性补充肌酸可通过血小板活化机制促进多种小鼠模型与人体内的肿瘤转移。机制层面，补充肌酸会提升巨核细胞内肌酸含量，并上调肌酸激酶B（CKB）表达。
7 m- n# N% I7 n4 Q( N8 _" W& A无偏向磷酸化蛋白质组学分析显示，CKB下游存在一条非经典STAT5B磷酸化通路，该通路可激活多种血小板功能相关基因，进而生成高活性、促转移型血小板。7 D( e4 ^; N- j' d) P1 q+ ]
特异性敲除巨核细胞肌酸转运蛋白Slc6a8或Stat5b，或是采用药物抑制STAT5，均可消除肌酸引发的血小板过度活化，并阻断小鼠体内后续的肿瘤转移过程。重要的是，健康志愿者补充肌酸后，外周血小板活性显著升高，肿瘤转移风险随之上升。
# Y% ~8 z& S& ?: x" N! }  ^综上，本研究阐释了肌酸诱发肿瘤转移的分子机制，并提出一种靶向巨核细胞肌酸代谢的抗肿瘤转移治疗新思路。8 I. a$ r; l$ L% i) Y0 x2 p

& y( N& }6 l% g8 B! m肌酸在人体内含量丰富，既可由精氨酸与甘氨酸经体内从头合成，也可通过肉类食物外源性摄取，目前膳食补剂也是重要获取途径。肌酸是运动员与健身人群最易获取、应用最广泛的膳食补剂之一，外源性肌酸在运动领域的安全性与功效已得到大量研究证实。  q( J! ~5 C: J" k
但病理状态下肌酸的生物学功能仍缺乏系统研究。近年相关进展揭示，肌酸在多种病理生理过程中具备调控作用：（1）调控棕色/米色脂肪细胞产热，抵抗肥胖；（2）调控巨噬细胞极化，介导机体抗菌防御；（3）增强T细胞抗肿瘤免疫能力；（4）促进肿瘤细胞播散转移。
" l) S9 Q6 a2 ?由此可见，调控肌酸代谢具备治疗多种疾病的潜力，阐明其在不同疾病中的调控机制是开发相关疗法的关键。已有临床研究在肿瘤患者中尝试补充外源性肌酸，但肌酸对肿瘤的作用尚存争议。现有研究表明，外源性肌酸可直接提升肿瘤细胞运动能力，进而促进肿瘤转移。
- G* h1 F4 P5 O; W( W然而，在肿瘤转移级联反应中发挥重要作用的机体正常宿主细胞，其受外源性肌酸调控的效应，长期以来被学界忽视。* o" Y! e% Z/ _# J, o
肿瘤转移级联反应是包含侵袭、内渗、循环、外渗、定植多步骤的生物学过程。肿瘤细胞进入血液循环后，血小板可保护循环肿瘤细胞（CTCs）：抵御血流剪切力、躲避免疫细胞监视、抑制失巢凋亡，并协助CTCs向远端器官外渗定植。
& F' t: s2 v( i: G! k$ {临床证据显示，血小板增多症与肿瘤不良预后显著相关，而抗血小板药物可延长肿瘤患者生存期。血小板由巨核细胞（MKs）分化生成。现有观点认为巨核细胞代谢通路紊乱会预先决定血小板功能，但巨核细胞完整代谢调控模式及其病理生理后果尚不明确。本课题组前期已证实糖代谢、酮体代谢参与调控巨核细胞与血小板功能；但尚无研究探究肌酸在血小板或巨核细胞中的功能。$ L5 m+ Y5 j" H' |- Q, ~3 L
信号转导与转录激活因子（STAT）通路是调控多种细胞功能的核心通路。STAT家族中STAT5包含STAT5A、STAT5B两种旁系同源蛋白，主要参与造血调控，尤其是淋巴细胞发育：Janus激酶（JAK）可磷酸化STAT5A/B，使其构象改变并形成二聚体，启动下游基因转录。
0 Z( ^. t; Y5 \. ?& q% @最新研究证实，STAT5B虽与STAT5A结构相近，但二者功能无法相互代偿。STAT5B可发生多位点磷酸化、SUMO化等翻译后修饰。临床层面，STAT5B突变常引发免疫缺陷病。目前绝大多数研究聚焦STAT5B在淋巴细胞与白血病中的功能；尽管巨核细胞中STAT5B表达水平高于STAT5A，但其对巨核细胞、血小板功能的调控作用仍不清晰。' }/ L& m0 y& i. I( @5 _! H

* l2 J+ ^, y6 b+ s+ |; W图形摘要（图源自Nature Communications ）
& P. o6 [; F9 C5 G6 P) z: X本研究发现，外源性补充肌酸会显著诱导血小板过度活化，进而协助循环肿瘤细胞发生转移。补充肌酸可提升巨核细胞内肌酸含量，并激活肌酸激酶B（CKB）。CKB可在STAT5B的非经典位点发生磷酸化修饰，介导STAT5B入核，诱导多种血小板功能相关基因转录。- S% c" J  k* N# t- x3 ^
反之，巨核细胞特异性敲除肌酸转运体、巨核细胞特异性敲除Stat5b基因，或药物抑制STAT通路，均可消除肌酸诱导的血小板过度活化，并阻断肌酸介导的肿瘤转移。人体临床试验结果显示，健康受试者补充肌酸后外周血小板活化水平显著升高；将该人群血小板过继转输至免疫缺陷小鼠体内，可有效促进小鼠体内肿瘤转移。
7 K; r; |& _6 @& n* ?5 T- y本研究阐明肌酸诱导血小板过度活化的分子机制，为靶向巨核细胞代谢开发抗肿瘤转移新疗法提供理论依据。8 v, \. V- R2 W! q( W& Z
参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74639-z5 Z* |* {! c+ l$ P2 W) s  {9 N$ l

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