Adv Sci：张森/盛莉/王雨辰发现脓毒症及脓毒症相关肾损伤治疗新候选药物

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Adv Sci：张森/盛莉/王雨辰发现脓毒症及脓毒症相关肾损伤治疗新候选药物' o5 c6 G; I$ Z/ ?5 b
1.        中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）
5 q3 E/ |. N: ^- W" Q2.        西维来司他（Siv）
% [; K( ~1 R! j# M  `& K, f3.        脓毒症
( p4 ?: }2 [6 l- x- e4 z来源：iNature 2026-07-29 15:37
  {$ b# o; U" A8 g! x本研究借助人工智能工具设计一系列同时具备NE与IDO1抑制活性的全新化合物；经过体内外筛选，其中命名为IMM-H018的化合物具备开发为脓毒症与SA-AKI治疗新药的潜力。
  _! R  Y0 c' J, ]6 S% n脓毒症以过度炎症反应、免疫抑制及凝血功能异常并存为特征，单一靶点治疗难以满足治疗需求。3 U0 I* a6 _/ D5 h+ p: V+ |
2026年7月20日，中国医学科学院张森、盛莉、王雨辰共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为A Novel IDO1/NE Dual Inhibitor, IMM-H018 Prevents the Primary and Secondary Sepsis and Ameliorates the Kidney Injury Through Inhibiting the Cytokine Storm and Microthrombosis, and Reversing Immunosuppression的研究论文。
) x4 `) @) t" F本研究探索一种可同时抑制中性粒细胞介导的炎症、逆转免疫功能紊乱的治疗策略。中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）抑制剂西维来司他联合吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）抑制剂Epacadostat，在脂多糖（LPS）以及盲肠结扎穿刺（CLP）诱导的脓毒症小鼠模型中，疗效优于任一单药治疗。基于该思路，本研究设计并合成全新IDO1/NE双重抑制剂IMM-H018。
* z* z% ?, T: b* O( g6 G体内外实验证实IMM-H018可有效抑制IDO1与NE活性，并显著延长CLP诱导脓毒症模型小鼠生存期。在低剂量LPS模型中，IMM-H018能够减轻全身炎症反应，恢复外周血、胸腺与脾脏的免疫功能，疗效优于上述两药联合方案。
6 P. i) o8 A1 J; Z' W: Y( jIMM-H018通过抑制IDO1-Kyn-AhR-TF通路改善肾脏灌注、减少微血栓形成，缓解脓毒症相关急性肾损伤。在二次打击脓毒症模型中，IMM-H018可预防继发感染，通过提升吞噬能力促进细菌清除，减轻肾脏损伤，并延缓急性肾损伤向慢性肾功能障碍进展。
1 C4 i/ j5 M+ `/ q' [/ p( g上述结果表明，IMM-H018是治疗脓毒症及脓毒症相关肾损伤极具潜力的候选药物。
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脓毒症被定义为机体针对感染产生免疫应答紊乱，进而引发危及生命的器官功能障碍。脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）是脓毒症常见且严重的并发症，会造成临床结局恶化、住院时间延长，并显著升高病死率。9 W! l0 _, i* |0 g, M6 s5 @1 Z8 N
目前脓毒症/SA-AKI的治疗手段主要为早期使用抗生素、血流动力学支持以及肾脏替代治疗。然而脓毒症候选药物临床试验结果普遍不理想，亟需研发全新治疗策略。鉴于脓毒症/SA-AKI病理机制复杂，涉及多个靶点与通路，联合疗法为提升疗效带来越来越多的关注。1 U6 ^7 e* E9 p# C2 c4 t' Z- }
中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是活化中性粒细胞分泌的丝氨酸蛋白酶，在脓毒症与SA-AKI中发挥双重作用。在脓毒症中，NE通过加工细胞因子、升高血管通透性、促进NET生成放大全身炎症，并诱发微血管血栓。
# g& c' L% |0 T8 k8 A/ R! b脓毒症诱导AKI中，NE介导内皮损伤降低肾脏灌注，同时通过降解黏附分子、诱导细胞凋亡直接损伤肾小管。此外，NE可激活促纤维化通路，加重肾损伤，并推动AKI向慢性肾脏病（CKD）进展。
- g6 w7 i2 `) M+ Z/ @. J: p3 A西维来司他（Siv）等NE抑制剂目前并未成为全球范围内脓毒症或脓毒症急性肾损伤（AKI）一线用药；尽管该药在日本、韩国获批用于全身炎症相关急性肺损伤（ALI/ARDS），但STRIVE等大规模临床试验并未证实其能够显著降低脓毒症病死率。不过对于中性粒细胞过度活化、NETosis高发的特定患者亚群，其价值仍值得深入探索，尤其在NE参与肾小管及肾小球功能异常的脓毒症AKI领域。8 H: S7 \4 M% h
NE抑制剂虽可减轻脓毒症中NETs介导的炎症，但难以逆转病程后期的免疫抑制，而免疫抑制对患者预后起到更为关键的作用。越来越多证据表明免疫调节疗法可用于脓毒症治疗，免疫检查点抑制剂尤受关注。" G$ W) `; Z& I. [9 W
吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）是另一种内源性免疫检查点酶，可催化色氨酸转化为犬尿氨酸；脓毒症状态下，循环及肾脏组织内IDO1表达均显著上调。生理与病理条件下，IDO1介导的色氨酸分解代谢可诱发广泛免疫抑制。IDO1活性与脓毒症诱导的免疫功能紊乱/免疫抑制密切相关，尤其在免疫耐受阶段。+ ~5 e$ i0 a# f* x! J( ~$ o
脓毒症死亡患者犬尿氨酸/色氨酸（Kyn/Trp）比值高于存活患者，IDO1活性与血浆水平和患者病死率呈正相关。在脓毒症造模前，通过基因敲除或给予IDO1抑制剂1-甲基-D-色氨酸（1-MT）、Epacadostat（Epa）阻断IDO1活性，可显著降低脓毒症小鼠死亡率，同时保护器官功能。
2 X* p* b% o- |* @# D+ B4 l基于以上背景，研究提出假说：联合使用NE抑制剂与IDO1抑制剂，既能减轻脓毒症早期过度炎症，又可恢复病程中晚期受损的免疫功能；体内外实验证实该联合方案缓解脓毒症及SA-AKI的效果优于单药。7 R/ F8 A# u3 [$ u

- w& I$ K5 P; j1 m: v. \Epa与Siv联合用药相比单药治疗可更好延长实验性脓毒症模型动物生存期（图源自Advanced Science ）
. y. l% m4 M' z% w- s为进一步验证该联合治疗思路，并基于组合化学策略研发新型IDO1/NE双重抑制剂，本研究首先证实Epa联合Siv对小鼠脓毒症与SA-AKI具有协同治疗效果。研究发现，Epa联用Siv相较于任一单药，能够更好延长动物生存期、减少淋巴细胞凋亡与血栓形成、恢复脓毒症小鼠肾功能。
2 v2 v! _$ r$ t! d上述结果证明Epa联合Siv是可行的备选治疗方案。假说得到验证之后，本研究借助人工智能工具设计一系列同时具备NE与IDO1抑制活性的全新化合物；经过体内外筛选，其中命名为IMM-H018的化合物具备开发为脓毒症与SA-AKI治疗新药的潜力。
, @* P! \# @. N+ m3 }2 B' w参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76504& f' d* h) u; E  P+ o$ ?
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