厦门大学田华雨/何沙沙从生物信息学筛选到尿液无创检测的一站式探针设计

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Sci Adv：肺炎诊断新思路，厦门大学田华雨/何沙沙从生物信息学筛选到尿液无创检测的一站式探针设计# \2 \0 }$ f& `$ Y* H0 {- k
1.        中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）" F5 \# c$ M; }. e! W
2.        亲水性主动靶向响应型探针（ATRPH）2 g4 f+ g; b* Z4 e
3.        肺炎
/ _& w. x. B8 F$ c" D来源：iNature 2026-07-29 13:35
9 I0 W. {; f; C) {/ V! L2 v该研究确定中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是与肺炎进展相关的关键生物标志物。随后，作者开发了一种NE响应型探针（NERP），该探针由半花菁荧光团与NE敏感肽连接而成，专为在炎症组织中激活而设计。( D' o) v4 X, Y1 K( l( I
肺炎的准确早期诊断对于有效治疗至关重要，然而当前的诊断方法往往缺乏必要的特异性和敏感性。3 J5 H8 \! n9 w4 L
2026年7月17日，厦门大学田华雨和何沙沙共同通讯在Science Advances在线发表题为Disease landscape–guided design of neutrophil-specific reporters for early and accurate pneumonia detection in vivo and in urine的研究论文。( `2 V, E+ B- N' |( X" v
该研究首先通过全面的生物信息学分析，确定中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是与肺炎进展相关的关键生物标志物。随后，作者开发了一种NE响应型探针（NERP），该探针由半花菁荧光团与NE敏感肽连接而成，专为在炎症组织中激活而设计。
- V. @' U9 ?" {1 ?为便于尿液分析，NERP进一步优化为亲水性主动靶向响应型探针（ATRPH）。ATRPH在体内成像和基于尿液的检测中均表现出卓越的敏感性，其中尿液分析提供了一种无创的早期诊断选择，克服了组织穿透性差和准确性低的局限。此外，ATRPH在药物筛选、剂量优化以及探索NE产生机制方面也具有高效性。
( C% m2 y9 K$ l* i4 s这种生物标志物筛选与设计策略不仅通过不同的给药途径提升了肺炎的诊断与治疗水平，而且对其他炎性肺部疾病也具有更广泛的应用潜力。' g/ B; m9 Z! n

% Z, [/ t9 C% G5 q# L肺炎是全球最常见的感染性疾病之一。其起病急骤、病因复杂，尤其对免疫功能受损人群（如儿童和老年人）构成严重威胁。早期准确诊断肺炎对于降低死亡率、改善临床结局至关重要。
( c" X( U& l% T. H/ U- ~' |7 Z, j目前常用的肺部评估诊断工具包括胸部X线摄影、计算机断层扫描（CT）、肺部超声及磁共振成像。然而，这些技术存在局限性，例如空间分辨率不足、电离辐射暴露风险，以及普遍无法高度准确地检测早期病变。. r' C5 _/ x7 L
全球范围内熟练放射科医师的短缺进一步加剧了及时诊断的困难，导致治疗延迟或不当。因此，开发能够提供精准、无辐射、无创且简便诊断方法的先进成像技术，以促进肺炎的早期检测，对于提高治疗效果和患者预后至关重要。+ o) G* u& j- C. R0 ^
分子影像学通过在分子和细胞水平上实现生物过程的无创可视化，彻底改变了诊断医学。与主要描绘结构变化的传统成像模式不同，分子影像学能够精确检测疾病特异性生物标志物，从而有助于早期诊断、详细疾病特征描述以及实时监测治疗反应。3 b/ S" u, G$ b' v  m
凭借其深入揭示病理生理机制的能力，该方法已在肿瘤学、神经病学和感染性疾病等领域得到广泛应用。然而，其在肺炎诊断中的临床应用受到若干挑战的限制，特别是报告探针的特异性和组织穿透能力方面。许多现有探针缺乏可靠区分肺炎与其他组织病理状态所需的特异性，导致假阳性结果，从而降低了其临床实用性。) ~9 G; I) N" {1 Y
此外，其有限的组织穿透能力限制了原位检测细微分子变化的能力。同时，大量研究已证明中性粒细胞是肺炎进展中的关键调控细胞，它们快速积聚于感染肺部，并通过释放炎症介质、蛋白酶和活性氧物种介导组织损伤。
2 D- Z' J) }) ~. k1 g5 w4 D因此，开发能够通过多模态检测能力捕获中性粒细胞相关生物学事件的分子探针，对于实现更准确、及时的肺炎诊断至关重要。  @0 {+ l) @; C: z: r  ^4 c+ S7 W

3 _; [. X- C$ Z3 R/ |图1.ATRP的应用（摘自Science Advances ）0 O' z: A& \2 q
在本研究中，作者设计了一种可激活的荧光探针，用于通过原位成像和尿液检测实现肺炎的无创早期诊断。通过对人类血液样本和小鼠肺损伤模型的基因表达谱进行全面的生物信息学分析，作者确认了中性粒细胞，特别是中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），在肺炎发病机制中的关键作用。: w' m; j1 W  S) {, R" I3 C1 o2 a4 C
尽管已有多种NE响应性探针（NERP）被开发出来，包括基于硼二吡咯亚甲基、半花菁衍生物、量子点、硝基苯并噁二唑和吩噁嗪的探针，但这些系统通常仅提供单一的成像模态，且荧光穿透深度有限，从而限制了其检测早期肺炎的能力。在此，作者开发了一种可在炎症肺组织中被特异性激活的NERP。为增强其亲水性，作者引入了一种亲水性聚合物连接到其侧链，从而获得一种亲水性主动靶向响应性探针（ATRPH）。! c$ x/ z3 n; [# O" ?7 u' ~4 m
ATRPH能够实现对肺炎的实时原位成像和无创尿液分析，比传统临床方法更早地检测疾病，并为中性粒细胞介导的组织损伤提供重要见解。此外，ATRPH被应用于药物筛选、剂量优化以及以NE作为体内机制评估终点的监测，展示了其在评估治疗效果和完善治疗策略中的实用性。
. B! X( f- K* M- s此外，通过制剂优化，可将具有DSPE-PEG[1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-聚乙二醇]侧链的NERP（NERPD）制备成脂质体[脂质体主动靶向响应性探针（ATRPL）]和膜掺杂[膜主动靶向响应性探针（ATRPM）]纳米颗粒，从而拓展了主动靶向响应性探针（ATRP）的给药途径，有望用于系统性炎症的检测。) l; O7 n( _0 I" _* F, D3 B
该方法不仅为肺炎的早期诊断和监测提供了一种新型工具，还增进了作者对肺炎分子机制的理解，为开发更精准、更有效的治疗方法奠定了基础。
. g3 Z8 J; i) R/ v参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4417
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