浙江大学周继勇教授团队揭示病毒劫持宿主circRNA代谢实现免疫逃逸的机制

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Adv Sci：浙江大学周继勇教授团队揭示病毒劫持宿主circRNA代谢实现免疫逃逸的机制& [: b4 n/ [1 K8 n% V7 i
1.        环状RNA（circRNA）) L& `0 U5 ^" B) o# D0 ^
2.        IGF2BP2
  n. {1 C' {. \) J3.        宿主RNA结合蛋白（RBP）5 S* ?9 d/ e* i- A' G) E
来源：iNature 2026-07-31 15:09
' v- m, z% D+ e+ n0 \; ~该研究首次证明病毒蛋白可以直接作为RBP调控宿主circRNA的反式剪接，为理解病毒感染复制提供了全新视角。$ O/ q- Z6 Z2 n6 s* q! @% D) w8 E- Z
环状RNA（circRNA）于上世纪70年代被发现，近十余年重新成为研究热点，其生物生成、分子特征、功能机制及应用潜力等研究迎来脉冲式解析。病毒感染可显著改变宿主内源性circRNA的表达水平，但这类circRNA在病毒增殖周期中是如何被调控的？( ?3 w' a' z! Z% a( d$ A6 y. k
宿主RNA结合蛋白（RBP）通常参与内源性circRNA的生成，病毒源RBP是否同样具有该功能？这一悬而未决的问题长期以来缺乏深入系统的研究。
! }) ?+ g: t5 E, u+ {; L2026年7月27日，浙江大学周继勇教授/顾金燕教授团队在Advanced Science 杂志发表了题为Deltacoronavirus modulates circRNA  cGLIS3 metabolism to evade host antiviral response的研究论文。
! _% e8 K5 q; N4 @7 n0 R该研究打破了病毒拮抗宿主抗病毒免疫的传统认知，以具有潜在跨物种传播风险的猪丁型冠状病毒（PDCoV）为模型，揭示了冠状病毒的一套全新免疫逃逸分子机制：病毒利用病毒编码的核衣壳蛋白和宿主RBP共同操纵宿主circRNA的合成与代谢实现天然免疫逃逸机制。. V1 C9 c. v7 c- J$ L
该研究首次证明病毒蛋白可以直接作为RBP调控宿主circRNA的反式剪接，为理解病毒感染复制提供了全新视角。# q  k" [7 g: a# f6 I9 R
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cGLIS3的发现! P* m; b% Z1 G  v
研究之初，研究团队通过系统筛选，鉴定出一种在感染情况下显著高表达的circRNA-cGLIS3。研究证实，cGLIS3不仅在多种RNA病毒感染及病毒类似物刺激下被特异性诱导表达，且分子结构高度稳定，是一种不具备蛋白质翻译功能和miRNA吸附功能的非编码RNA。
1 M4 }, q9 Y6 t) j) |双重操控：病毒如何"指挥"cGLIS3大量生成？
: k! T9 q/ N- n  I. P病毒究竟是如何操纵 cGLIS3表达的？研究发现，冠状病毒编码的衣壳蛋白进入细胞核直接结合宿主GLIS3基因的前体mRNA（pre-mRNA），与此同时，宿主m6A“阅读器”蛋白IGF2BP2也结合到GLIS3 pre-mRNA，二者协同，从转录与反式剪接两个层面，极大促进了带有 m6A修饰的cGLIS3的生成。
. H( x- d; v' L8 d0 a! B, k- q首次证实了冠状病毒蛋白能够“拟态”宿主剪接因子直接干预宿主circRNA剪接过程，刷新了学界对病毒调控宿主circRNA方式的认知。 4 T' w9 r  W7 ?
巧妙利用：从“防护罩”到“分子陷阱”
) ]4 @. k5 ~' D$ I' \( R$ f在生成大量cGLIS3后，病毒又是如何利用它实现免疫逃逸的？正常情况下，病毒感染会激活宿主的RNase L系统，引发细胞内RNA的大规模切割与降解。( ]  N# E/ ]7 k! ~7 Q. H+ ~. ~, y
然而，cGLIS3凭借自身的m6A修饰，能够特异性地结合m6A阅读器蛋白IGF2BP2，这如同戴上了“防护罩”，可以有效抵御了RNase L的降解攻击，并在细胞内大量蓄积。更为巧妙的是，大量蓄积的cGLIS3进一步充当了“分子平台” ，加速了IGF2BP2发生K48链连接的泛素化降解。
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! r& g% N# a' R. w  u+ n* ]0 ?研究发现，IGF2BP2本身能够上调关键抗病毒细胞因子TNF-α的表达，发挥显著的抗病毒作用。然而，cGLIS3诱导的IGF2BP2降解直接阻断了这一通路，使宿主细胞内的TNF-α产出锐减，使得病毒得以逃逸宿主的抗病毒免疫反应。   Z0 t  g; ~) t& ^3 ^  e" n+ j- y
值得关注的是，cGLIS3上的m6A修饰位点在人、猪、鼠等多种哺乳动物中高度保守，这暗示该调控机制可能在多种冠状病毒中普遍存在，对理解冠状病毒的跨物种传播具有重要启示。
" E0 B; X% D8 U# m( a  M总之，该研究系统性解答了困扰病毒学界十余年的科学难题，厘清了病毒与宿主circRNA互作中，circRNA“从哪里来”的上游代谢调控机制与“到哪里去”的下游功能效应，为探索新型抗病动物和抗病毒药物设计提供了新的参考。6 W" {+ [! p6 ~5 k# P; }
原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.768221 p; d" {* G8 M
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