2026年7月Science期刊精华

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2026年7月Science期刊精华
8 G- _! R4 M3 v6 ^来源：生物谷原创 2026-07-31 09:30
' V* U0 b- B: q' s' C5 Y! k& Z* B2026年7月份即将结束，7月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。
0 }+ x# G9 h7 O' P3 Y  Q1.Science论文：黏连蛋白环挤出——体细胞超突变的3D基因组“油门”
6 }1 z' J2 C* L; Y  qDOI: 10.1126/science.adw42433 m# Q  _( H; ^6 h) {6 G& Z
体细胞超突变（SHM）是生发中心B细胞（GCBC）多样化免疫球蛋白（Ig）基因、从而产生高亲和力抗体的关键机制。SHM由活化诱导胞嘧啶脱氨酶（AID）介导——该酶在转录过程中将DNA中的胞嘧啶脱氨基，从而启动突变过程。SHM的误靶向可导致致癌突变、染色体易位以及B细胞淋巴瘤的发生。此前研究提示染色质组织与SHM靶向之间可能存在关联，但不同尺度的三维（3D）基因组组织如何影响SHM靶向过程，尚不清楚。) b/ W. f9 N0 P. X, `- J2 O, Z
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在GCBC发育过程中及天然组织环境中活跃SHM期间，跨长度尺度表征3D基因组景观，将为理解染色质介导的SHM靶向的结构基础奠定基础。之前的研究已证明，拓扑关联结构域（TADs）界定着SHM的易感性，且与SHM抵抗（冷）TADs相比，环挤出的关键调控因子——黏连蛋白装载器NIPBL，在SHM易感（热）TADs中更为富集。直接检测环挤出机器，并结合SHM活化B细胞中的染色质结构、AID结合及转录活性的测量，将有助于阐明多种基因组过程如何调控SHM靶向。
$ h5 g- a: b1 L, q# z在一项新的研究中，研究团队开发了一套基于成像的多模态分析工具包，用于人类临床组织样本中的3D基因组组织和空间转录组分析，并将其与基于测序的单细胞3D基因组学方法整合。利用这些互补方法，他们构建了人类扁桃体细胞的单细胞3D基因组图谱，并表征了GCBC发育过程中多尺度3D基因组特征的变化。该图谱既揭示了与基因调控相关的细胞类型特异性3D基因组特征，也发现了细胞类型不变的特征。与SHM相关的3D基因组分析显示，冷TADs更倾向于定位在细胞核内部，而热TADs在SHM活跃细胞中表现出更强的TAD内部染色质互作。
( B4 U5 S. W$ _! D6 p; m5 |& M为进一步明确3D基因组组织与SHM之间的关系，他们对人Burkitt淋巴瘤细胞系Ramos进行了工程改造，使其可通过诱导RAD21降解来快速去除黏连蛋白。去除黏连蛋白后，SHM活性在6至12小时内（即未处理细胞中可检测到突变的最早时间窗口）被完全消除，同时伴随染色质互作的逐步去稳定化——部分互作在2小时内便迅速丢失。多个SHM靶基因的转录活性虽有部分下降，但在12小时时仍保持相当水平；而AID结合在6小时时仅适度减少，至18小时则完全消失。/ {0 g/ x2 F4 F7 P' b( e/ N- K  k
2.Science论文揭示先天性心脏病的新机制：TBX5单拷贝缺失致DNA折叠失控
2 n* H8 p- q% m8 Y. r1 dDOI: 10.1126/science.adv54345 S) c& n5 Y+ B/ p
先天性心脏病是最常见的出生缺陷，每年约每100名新生儿中就有1例受到影响。该疾病的众多病因之一，是TBX5基因仅有一个功能性拷贝，而非来自父母的两个健康拷贝。然而，科学家们一直难以理解：为何该基因的一个缺陷拷贝，即便另一个拷贝完好无损，也能如此严重地扰乱心脏发育。
; z, I$ Z! P# U& z( N6 ^如今，格莱斯顿研究所的研究人员证明，TBX5在将DNA折叠成心脏细胞所需的三维架构中发挥着关键作用。在发表于《Science》的一项新研究中，他们发现，即使失去一个拷贝，也会破坏这种DNA组织，并对细胞如何使用无数其他基因产生连锁效应。
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* D( S3 G/ u- H/ G3 @这项研究重新定义了一个长期困扰遗传学家的难题：为何失去一个基因拷贝（即所谓的“单倍剂量不足”）会导致严重的发育缺陷。! Z, o! W, t$ N( y& g7 @
“TBX5只是众多‘单拷贝缺失即可导致出生缺陷’的基因中的一个例子，”格莱斯顿心血管疾病研究所所长、该研究资深作者Benoit Bruneau博士说。“我们的发现令人兴奋之处在于，它们提示许多不同的出生缺陷可能出于相同的原因：细胞的三维‘指令手册’仅仅是被错误地折叠了。”0 m( ~) j$ |8 r1 {; M6 E
“我们开发并使用了不同的计算模型，来分析来自数千个单细胞的结果，”格莱斯顿数据科学与生物技术研究所所长、该研究的另一位资深作者Katie Pollard博士说。“这让我们最终得以看到，失去这一蛋白是如何导致心脏DNA结构在每一层面上发生崩塌的。”$ V& G! T. g  g# k1 V, C. Y  O( Q
3.Science论文揭示阿尔茨海默病新“罪证”：3D基因组重组揭示脑细胞基因调控崩塌& Z: G9 K6 V& S
DOI: 10.1126/science.adz16524 }5 g8 z; M% q, T
卡内基梅隆大学计算机科学学院、匹兹堡大学医学院和华盛顿大学的研究人员为阿尔茨海默病提供了全新认识，或为治疗指明新方向。
6 y$ {  B& P9 ~% b7 z' r在一篇发表于《Science》的论文中，来自SCS雷与斯蒂芬妮·莱恩计算生物学系、匹兹堡大学神经生物学系及合作机构的研究团队指出，阿尔茨海默病患者某些脑细胞中的3D基因组架构组织方式发生了改变，揭示了该疾病生物学中一个此前未被充分探索的层面。, T8 C" S' f: N* t: i
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该研究团队将基因组折叠与阿尔茨海默病的基因活性和脑组织空间结构联系起来。他们利用单细胞技术、脑组织空间定位和一种新型深度学习模型完成了这一工作。* z# |& |, Z6 N! T. x6 _( q* g
为构建这一多尺度视图，研究人员分析了来自前额叶皮层（大脑前部区域）的死后组织样本，这些样本来自有阿尔茨海默病和无该病的个体——这些人都参与了一项长期痴呆研究，并在去世后将大脑捐献给了科学研究。
2 Y: p1 A0 M" F团队使用了GAGE-seq技术，该技术可在同一细胞中测量基因表达和3D基因组接触。他们还将这些测量数据与完整组织的空间转录组图谱相结合。这些互补数据使研究人员能够将3D基因组组织与基因调控联系起来，并将疾病相关的分子和细胞变化置于更广泛的组织背景中。1 E- d; f4 R! R4 _8 Q: T2 u5 ~
4.Science：破译细胞身份双重密码！全球首套人体单细胞甲基化+三维基因组联合图谱重磅出炉; e1 p( P% g# @( S
DOI: 10.1126/science.adx0673  X2 {. F$ a- V3 {) D
人类所有体细胞都携带完全一致的 30 亿碱基线性 DNA 序列，但心肌、神经、胰腺、肌肉等细胞却能分化出形态、功能天差地别的细胞类型，这也是当下单细胞、表观基因组领域全网热议的核心科学谜题。# Q- c9 `! ]7 ~; j- q
解开这套分化逻辑的关键藏在表观遗传调控体系中：DNA 上附着的甲基化学修饰、细胞核内染色质三维折叠结构两大调控系统协同作用，精准决定不同细胞里哪些基因开启、哪些永久沉默。
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" K" A- V# i: f7 N& ?4 u) Y( i) c/ O近期发表于 Science 的重磅研究依托 NIH 4D 核组计划，由索尔克研究所、Arc 研究所联合多国科研团队完成突破性工作，首次在同一个单细胞内同步检测DNA 甲基化与三维染色质互作两种表观遗传特征，构建覆盖全身组织的单细胞联合表观图谱，填补了以往单一组学研究无法同步比对调控机制的技术空白。2 V9 _& L8 ^: p( M) F% h6 q
整套图谱数据集囊括来自人体 16 种组织的 86689 个高质量单细胞测序数据，基于双重表观信号精准划分出 35 种主要细胞大类，进一步细分出 206 种细胞亚型，完整数据集与可视化交互网页全部免费对外开放，为全球科研、AI 预测模型搭建标准化人体表观遗传基准数据库。
5 p: H1 c0 l7 t! m1 S) y. A5.Science论文破译γδT细胞“身份密码”：IL17RA竟是非克隆型配体，驱动Th1样免疫大军发育
& Z( d; O6 o* S7 _' y+ WDOI: 10.1126/science.adx9264
$ F7 ~  o- s7 W- z与B细胞和αβT细胞截然不同的是，γδT细胞是唯一一类抗原识别原理至今仍笼罩在迷雾中的适应性淋巴细胞。尽管γδT细胞所识别的抗原本质在很大程度上仍属未知，但多条证据表明，内源性配体能够刺激γδT细胞抗原受体（γδTCR），驱动效应性γδT细胞亚群的分化。虽然已有几种此类分子被鉴定出来，但在大多数情况下，这些配体的存在仍停留在推测阶段，绝大多数γδTCR仍属于“孤儿受体”。2 s& U* v" u, ~; H# C
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近年来，已有研究发现嗜乳脂蛋白家族成员能够以“非克隆型”方式——即通过与Vγ链胚系编码序列相互作用——调控庞大的γδT细胞亚群。然而，这种非克隆型相互作用模式是否仅属于嗜乳脂蛋白的“专利”，还是代表了一种更普遍的、塑造γδT细胞区室的机制，此前一直悬而未决。
( B) r1 x  x3 d# ~7 S! O8 F7 v+ [为研究γδTCR对内源性配体的识别，研究者评估了一组小鼠γδTCR对代表胸腺微环境多种组分的细胞系的反应性，并尝试鉴定其配体。# k. Z8 i$ k+ I- ?
多个γδTCR对一个或多个细胞系表现出强烈反应，且激活模式各异，无法用已知的γδTCR配体来解释。这表明，很大一部分γδT细胞识别的是多种未知内源性分子，它们不属于此前已知的γδTCR配体类别。通过cDNA文库筛选，研究者鉴定出白细胞介素17受体A（IL17RA）——一种此前从未被关联到γδTCR信号通路的促炎性细胞因子受体链——作为其中两个TCR的配体。进一步分析揭示，小鼠次级淋巴器官中一大群γδT细胞表现出IL17RA反应性。这些IL17RA反应性γδT细胞具有高度多样化的CDR3环（由V(D)J重组形成的连接区），但无一例外地在TCR中使用Vδ7基因片段。后续实验表明，虽然CDR3环和Vγ链均能调节IL17RA反应性，但Vδ7中胚系编码的序列才是其主要决定因素——这表明IL17RA作为Vδ7 γδTCR的非克隆型配体发挥作用。对Il17ra基因敲除小鼠的分析显示，IL17RA对于Vδ7+ γδT细胞在胸腺中的选择、干扰素γ分泌型Th1样效应程序的诱导，以及外周稳态增殖，都是必需的。
/ O5 |( T% i. F) [" H# g6.Science论文：AI设计“分子标签”NovoTags问世！像搭积木一样点亮细胞内的任意蛋白% p  B7 T7 G3 T; R2 M! T- ^# H+ u
DOI: 10.1126/science.aeb0822
! w9 S* L4 C- H+ ~* \9 G. @3 |' L细胞就像大都市，居住着数以百万计的“分子居民”。如果站在高楼顶上试图辨认大多数居民，似乎是件不可能完成的任务。即使借助目前科学家可用的精密成像工具，要放大到特定分子并获取高细节视图也极具挑战性。
  ~6 H8 C" I. f+ g9 u为突破这一局限，蛋白质设计研究所Baker实验室、Janelia研究园区Lavis实验室以及海德堡EMBL的Mahamid团队合作开发了一类新型合成荧光蛋白标签，名为NovoTags。该合作成果发表于 Science 期刊，描述了多功能的NovoTags如何借助一系列先进光学显微镜技术（包括超分辨荧光显微镜）在人类细胞内定位特定蛋白质并探测其相互作用。- W% ?! o+ r2 ~0 R

! K1 H3 y) _6 Q- w/ g& Z5 L5 u该项目融合了互补优势：一方面是大卫·贝克（David Baker）开创的AI驱动从头蛋白质设计（贝克因该创新于2024年荣获诺贝尔化学奖），另一方面是EMBL的先进显微技术，尤其是得益于EMBL先进光学显微设施的支持。: l! v3 m' l( c3 ?" q
EMBL Mahamid团队的结构生物学家Steffen Klein在Baker实验室度过了六个月，致力于开发用于荧光显微镜和冷冻电子显微镜的新型蛋白质标签。这一研究访问得益于ARISE计划——一个帮助研究人员和工程师推进技术开发的职业加速项目。1 s* _( X  r1 V# d2 f+ X7 A: c
Baker实验室研究生Long Tran首先开发了针对三种覆盖可见光谱范围的Janelia Fluor（JF）染料的NovoTag结合蛋白，补充了HaloTag和SNAP-tag等现有系统，并为多色成像拓展了可能性。这些结合蛋白是小型、从头设计的蛋白质，可以与目标蛋白进行基因融合标记，并能够结合特定染料，从而在荧光显微镜下可见。
# E1 S5 U; @. {6 }  f( q+ S$ P7.Science论文利用AI“制造”超越自然的酶：合成TnpB基因编辑器问世，编辑效率飙升近4倍3 X6 T6 s4 k' B, e8 v+ Q* b" J
DOI: 10.1126/science.aed6123
( _: S, ?1 N3 U- \3 `科学家们借助传统CRISPR技术已取得众多进展，尤其在医学领域。但如今，他们正寻求创造真正全新的基因编辑酶——具备自然界未曾演化出的新特性。一项发表于 Science 的新研究，描述了一种AI设计的新型合成TnpB酶，名为SynTnpBs，其表现已超越天然参考酶。4 S' S, a) ~8 `" F; V
CRISPR工具使用可编程的引导RNA，将酶引导至基因组中的特定靶点，进行DNA编辑（切割、插入或校正）。TnpB酶是某些CRISPR酶，即CRISPR-Cas12酶的紧凑型祖先。研究人员认为，其小尺寸使其在递送空间受限的场景中尤为有用（例如植物中的某些基因编辑）。然而，对这些酶进行重新设计往往很困难。, _, K" a( O9 g! A2 ]+ R
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以已知的TnpB酶结构为起点，研究人员使用一种名为ESM逆折叠（ESM-IF1）的AI蛋白质设计模型来提出新序列。借助演化数据，他们筛选出对RNA或DNA识别至关重要的氨基酸并保持不变。他们在细菌中测试了这些设计，随后将最有用的候选物在人类细胞和拟南芥植物细胞中进行了测试。这些活跃且发散的TnpB变体被命名为“SynTnpBs”。
/ Q  U& ^5 F5 R在细菌筛选中，1,980种设计的蛋白质-向导RNA组合中有466种表现出可检测活性，其中约8%的性能优于天然参考酶。当新变体在人类细胞中测试时，有两种变体对测试基因的编辑效率高于天然酶，分别达到46%和50%，而原始酶为28%。其他新变体的效率与原始酶相当。在某些人类DNA靶点上，最佳设计的编辑效率比天然TnpB高出近四倍。+ H: }: k9 ~8 o$ P  f" }9 d
8.Science：罕见脑病“密钥”破译！追踪αKG代谢通路，新生儿干预有望改写GPT2缺乏症结局
) l9 ?; m0 X1 n" DDOI: 10.1126/science.adx8675
8 P9 I. h4 v# Y4 k: u( E德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所（CRI）的科学家们，终于解开了为什么天生患有GPT2缺乏症（一种罕见的先天性代谢缺陷）的婴儿会遭受严重神经损伤的谜团。研究人员利用他们新开发的生物传感器追踪关键代谢物α-酮戊二酸（αKG），发现线粒体酶GPT2和转运蛋白SLC25A11协同工作，共同控制αKG从线粒体到细胞核的产生与运输。该研究成果发表于《Science》期刊。1 [2 {6 |2 z) Z& x) ]4 ^
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由于αKG对于DNA解旋（以进行基因转录）至关重要，研究负责人、CRI助理教授兼儿科学助理教授Samuel McBrayer博士指出，在出生时补充αKG或许有助于减缓疾病进展。6 q2 h& h) E4 e1 i! U* O
“GPT2在全身各组织中均有表达，所以我们一直很难理解为什么这种酶在大脑中会有特殊作用，”McBrayer说。“GPT2活性的中断会导致DNA结构发生显著变化，其中以脑细胞最为显著，从而失调许多在大脑发育过程中必须开启的重要基因。”
% N% G; S4 }+ N利用Morrow的小鼠模型，科学家发现，通过从出生起补充αKG，缺乏Gpt2酶的新生小鼠得以维持体重——而体重是该疾病的一个死亡标志。& V/ U7 U( @! {$ _- F
“我们对于开发治疗方案（比如可能的膳食补充剂）以帮助患者感到非常兴奋，”Morrow说。“本文的发现为相关机制提供了重要的新见解，我们将继续在动物研究中测试这些治疗方法。”
+ i5 E4 n* w. k  {8 X5 d$ P9.锁定全身衰老“总开关”！Science 重磅：阻断单一受体，多器官同步重回年轻状态
, W8 Y8 ^8 w2 O$ L/ A! j' {2 bDOI: 10.1126/science.aea3075
  {& ^; b: ^9 n, Z我们每个人衰老的节奏快慢有别，但器官功能衰退、记忆力下滑、体力变差几乎是所有人逃不开的共同结局。2 u9 `; B7 ?! Q5 I3 I# |
2026 年 7 月 16 日刊登于 Science 的一项重磅研究，彻底刷新了大众对衰老底层逻辑的认知：斯坦福医学院 Katrin Andreasson 团队通过小鼠模型与人体组织联合验证，证实全身器官衰老的核心推手，是组织驻留巨噬细胞（TRM） 随年龄增长丧失清理衰老中性粒细胞的能力。只要精准阻断这类巨噬细胞表面的 EP2 受体，就能同步延缓大脑、心脏、肝脏、肌肉、肾脏等全身多器官的老化进程，为延长健康寿命开辟了全新可用药理学方向。. b9 Q: m: B( e5 x  {

$ ?& K. q4 D$ w& |% a3 M  S3 }神经病学与神经科学教授 Katrin Andreasson 表示，过去学界始终没能找到统筹全身衰老的核心免疫机制，如今这项研究找到了关键突破口，至少解开了衰老一大核心成因，第一作者为该院神经病学讲师 Jessy Tan 博士。
  }. X- B! R8 A- Q器官衰老并非细胞自然被动退化，而是组织驻留巨噬细胞的胞葬清除功能失效，大量衰老中性粒细胞堆积、持续释放损伤信号，层层损伤全身组织，而前列腺素 E₂（PGE₂）的 EP2 受体是把控这套清除系统的分子总闸门。" x9 ?. S/ n* v
人体免疫系统里数量最庞大的白细胞是中性粒细胞，堪称身体一线应急防御部队。它们诞生于骨髓，进入血液循环后平均寿命仅 12 小时，最多不超过 24 小时；遭遇病菌入侵时，中性粒细胞会释放蛋白酶、激活中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis），用 DNA 网状结构困住病原体完成防御。7 W8 r, y" t+ W6 j6 o" ?
即便没有遭遇感染，大量中性粒细胞短暂存活后也会快速进入衰老状态，这类 “衰老中性粒细胞” 不会安静凋亡，反而持续释放衰老相关分泌表型（SASP）因子、水解酶与 NET 网状结构，持续向周边健康细胞传递损伤信号，引发大范围旁分泌应激，持续放大全身慢性炎症。人体每天会生成超 1000 亿个中性粒细胞，源源不断产生的衰老细胞，必须依靠遍布全身的组织驻留巨噬细胞及时吞噬清理，才能维持器官稳态。
4 b7 M% E1 Z0 u10.Science论文揭示CARM1——树突状细胞的“免疫刹车”：抑制它，肿瘤疫苗和PD-1疗法疗效倍增# X6 k6 U2 J: {
DOI: 10.1126/science.aea1200
% Z6 L& C: ~) R有效的抗肿瘤免疫依赖于两大免疫细胞群体的协同作用：树突状细胞（DCs）和T细胞。DCs将凋亡癌细胞中的抗原呈递给T细胞，从而使T细胞得以激活并浸润肿瘤。尽管在增强T细胞功能方面已取得巨大进展，但针对肿瘤浸润DCs的治疗策略仍待开发。其中，I型经典DCs（cDC1s）尤其引人关注——它们具有独特的“交叉呈递”能力，能将凋亡肿瘤细胞的抗原呈递给CD8⁺ T细胞（肿瘤免疫中的细胞毒性效应细胞），因此被视为抗肿瘤免疫的关键启动者。
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+ v  I; P* H& v/ [9 r9 qDCs能够根据细胞因子和模式识别受体的信号，从耐受状态转变为高度免疫刺激状态。在一项新的研究中，研究团队研究了表观遗传酶CARM1（共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1）在cDC1中的作用。CARM1通过甲基化染色质相关蛋白的精氨酸残基，作为多种转录因子的转录共激活因子。此前研究表明，CARM1在癌细胞内部也具有促癌作用，可作为癌基因转录因子（如c-Myc）的共激活因子。
) l+ M9 @1 [& @- V8 Q+ ~; p他们发现，在cDC1中敲除 Carm1 基因后，其交叉呈递凋亡癌细胞抗原给CD8⁺ T细胞的能力显著增强，从而促进T细胞活化和增殖。cDC1中条件性敲除 Carm1 可增加活化的细胞毒性效应T细胞在肿瘤中的浸润，并使耐药癌细胞对PD-1（程序性死亡蛋白1）抑制剂更加敏感。然而，在健康小鼠中，cDC1的Carm1失活并未对稳态下的cDC1产生可检测的影响。; \9 n# d! D' [
肿瘤浸润的Carm1缺陷cDC1过表达众多与cDC1激活相关的基因，包括主要组织相容性复合体（MHC）抗原呈递、共刺激分子及核因子κB（NF-κB）通路相关基因。在表观遗传水平上，Carm1缺陷cDC1在BATF3和RelA（NF-κB）转录因子结合基序处表现出更高的染色质可及性。这些转录变化仅在cDC1中观察到，而在相关的cDC2群体中未出现，这可能是因为BATF3转录因子对cDC1功能至关重要，而对cDC2则非必需。机制研究表明，cDC1中CARM1 mRNA的水平受肿瘤微环境相关细胞因子调控：转化生长因子-β（TGFβ，抑制性）上调CARM1 mRNA，而I型干扰素和肿瘤坏死因子-α（TNFα，刺激性）则抑制CARM1表达。因此，CARM1整合了多种细胞因子信号，以调控cDC1的表观遗传程序。（生物谷Bioon.com）$ d8 y- l. z- T1 q- S

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