华中科技大学周颖珂/金鑫/吴河水发现FOXA1被HDAC5松绑后转头激活HIF1α促癌通路

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Mol Cell：胰腺癌中的“先锋因子倒戈”——华中科技大学周颖珂/金鑫/吴河水发现FOXA1被HDAC5松绑后转头激活HIF1α促癌通路3 o+ f' D% a! U: e$ a; \  w) g& w4 I8 s
来源：iNature 2026-08-01 13:04
9 X. _; K2 v( C- u! A该研究表明，组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）介导FOXA1第270位赖氨酸残基（K270）的去乙酰化，从而抑制FOXA1的全基因组染色质结合能力。
5 o' K# @% e# Q: Q$ Q% u2 q" b; t叉头框蛋白A1（FOXA1）在非类固醇驱动的恶性肿瘤（如胰腺导管腺癌（PDAC））中的生物学意义日益受到重视。FOXA1在调控PDAC的细胞谱系、代谢及转移等关键过程中发挥重要作用。然而，其调控机制仍未明确。! I! a+ p& Z6 k4 q. m
2026年7月7日，华中科技大学周颖珂、金鑫及吴河水共同通讯在Molecular Cell 在线发表题为“HDAC5 depletion promotes hyper-acetylation of FOXA1 and potentiates HIF1α transcriptional activation in pancreatic cancer”的研究论文。该研究表明，组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）介导FOXA1第270位赖氨酸残基（K270）的去乙酰化，从而抑制FOXA1的全基因组染色质结合能力。在HDAC5缺失的PDAC中，K270高度乙酰化的FOXA1被重编程至HIF1α靶基因的转录起始位点（TSSs），作为HIF1α信号通路的先锋因子发挥作用。
! Q& o3 k8 o% K$ ?& o, J/ v. `此外，作者还发现，HDAC5通过作用于K270位点的乙酰化-甲基化转变的动态平衡，拮抗LSD1介导的FOXA1激活。在体内外模型中，药理学抑制HIF1α/LSD1可抑制HDAC5缺陷型PDAC的生长与进展。本研究揭示了FOXA1作为PDAC中HIF1α信号通路先锋因子的作用，并为HDAC5缺陷型PDAC提供了潜在的治疗策略。, F( @( W+ @2 R# k

" A, ]% G0 O( Q- B% _; G1 F细胞毒性药物与化学治疗方案的最新进展，已使胰腺导管腺癌（PDAC）患者的手术切除率及预后得到改善，其五年总生存率已提高至约10%。大多数不可切除肿瘤患者或接受手术后的患者，在无法耐受或对一线及二线化学治疗产生耐药性后，缺乏有效的继发治疗选择，且临床上仍缺乏有效的靶向治疗或免疫治疗策略。因此，针对不同PDAC亚型制定有效的精准治疗策略，对于缓解当前的治疗困境至关重要。6 {8 R4 H: i; M: o1 i7 ?! m
叉头框蛋白A1（FOXA1）是一种先驱因子，在染色质可及性中发挥关键作用，从而促进其他转录因子（TFs）与DNA结合。这一作用已在两种经典激素驱动型癌症（前列腺癌和乳腺癌）中得到广泛研究。近期观察结果表明，FOXA1在非甾体激素依赖性恶性肿瘤（如PDAC）中也承担着重要功能。FOXA1深度参与PDAC的细胞谱系、转移、DNA损伤应答及耐药性过程。然而，在非激素依赖性癌症的背景下，FOXA1如何被激活，以及是否存在其他协同因子参与FOXA1驱动的肿瘤发生，仍有待阐明。
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图1.全文总结图（摘自Molecular Cell）9 X1 P. M& Y. i4 V% z0 X
组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）是IIa类组蛋白去乙酰化酶的一员，已证实其参与葡萄糖代谢、神经元细胞凋亡及胰岛素抵抗等多种过程。值得注意的是，在癌症背景下，HDAC5可能以肿瘤依赖性方式发挥抑癌或促癌作用。然而，大量测序数据也提示，在包括PDAC在内的多种恶性肿瘤中，HDAC5常呈下调表达，且与不良预后相关。尽管其酶活性有限，HDAC5往往作为一种支架蛋白，招募其他具有酶活性的去乙酰化酶，以促进组蛋白或非组蛋白底物（如FOXO、p65和GATA1）的去乙酰化。因此，需要开展进一步研究，以阐明HDAC5在不同癌症中存有争议的作用，并为HDAC5缺陷型PDAC患者开发有效的治疗方法。' \5 I6 i! k% e6 S1 B
在本研究中，作者证实HDAC5通过介导FOXA1第270位赖氨酸残基（K270）的去乙酰化，抑制FOXA1的染色质结合。HDAC5介导的去乙酰化作用，通过调节FOXA1-K270位点乙酰化与甲基化的动态平衡，拮抗赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）介导的FOXA1激活。此外，HDAC5缺失不仅增加了FOXA1的全局染色质结合能力，还显著增强了FOXA1与缺氧诱导因子1α（HIF1α）靶基因转录起始位点（TSSs）的结合，从而进一步促进HIF1α的染色质结合及HIF1α信号通路的激活。多种PDAC体内及体外模型研究表明，药理学抑制LSD1或HIF1α可有效阻碍由HDAC5缺失诱导的致瘤反应。
9 Z. A7 M0 Z3 s! M% e) k( `; ^5 C参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00411-9
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