王卫/杨俊涛等揭示肝单核吞噬细胞通过BTK掐断肝细胞碳代谢

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J Hepatol：登革热肝损伤的“能量危机”——王卫/杨俊涛等揭示肝单核吞噬细胞通过BTK掐断肝细胞碳代谢8 y- u8 Z* a$ P
来源：iNature 2026-08-01 10:59* g4 P4 x; D  l, |$ R0 d$ z* D2 Q; R7 ^
该研究采用了多组学技术，包括批量RNA测序（RNA-Seq）、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和单细胞RNA测序（scRNA-seq）。
. k3 V& Q' L) {5 z7 F7 d- o严重登革热（SD）是登革病毒（DENV）感染所致发病率和死亡率的主要原因，其中肝损伤是最常见的并发症之一。然而，除对症治疗外，目前尚无靶向治疗，且SD中肝损伤的具体机制仍不明确。  _& j1 j. R" J; X6 N5 \2 ?# E3 [
2026年7月15日，中国医学科学院北京协和医学院王卫，杨俊涛和Jiang-Feng Liu共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“Disruption of carbon metabolism by the hepatic mononuclear phagocytic system drives liver injury in a mouse model of severe dengue”的研究论文。该研究采用了多组学技术，包括批量RNA测序（RNA-Seq）、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和单细胞RNA测序（scRNA-seq）。随后，作者通过定量PCR（qPCR）、蛋白质印迹（WB）、Luminex多重检测和免疫荧光（IF）检测验证了筛选出的靶标分子的mRNA和蛋白表达水平。
+ ~* X2 g( Z5 `) e" R' Q5 @8 f5 u为此，采用了DENV感染的巨噬细胞与肝细胞的共培养系统。结果显示，除炎症反应外，多组学分析揭示了肝细胞在多个时间点的碳代谢紊乱。肝细胞与肝单核吞噬细胞系统（HMPS）之间细胞-细胞通讯的破坏导致了碳代谢功能障碍。为阐明其潜在机制，作者给予了福他替尼（fostamatinib），该药有效抑制了HMPS中异常激活的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）介导的信号通路。该干预改善了碳代谢紊乱，并显著减轻了SD小鼠的肝损伤。综上，福他替尼在减轻DENV感染诱导的肝损伤方面显示出显著疗效，同时缓解了炎症反应并改善了碳代谢紊乱。
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. g  P: ]8 X( k( F登革病毒（DENV）是最重要的蚊媒病毒之一，有四种血清型（DENV1-4），广泛分布于100多个热带和亚热带国家，约39亿人面临感染风险。DENV感染可引起一系列临床表现，从登革热（DF）——一种相对自限性发热性疾病——到危及生命的严重登革热（SD），包括登革出血热（DHF）和登革休克综合征（DSS）。每年有5000万至1亿登革热患者出现症状，其中300万至600万发展为SD。2023年，DENV在80个国家导致超过500万例DF病例，并有5000多人死于SD。截至2024年7月，176个国家已报告超过1000万例登革热病例，其中超过24,000例重症病例和6,508例死亡。迄今为止，针对该病毒的靶向有效药物仍然缺乏，且SD的发病机制仍有待充分阐明。$ ?7 s- o, h7 h
肝脏受累是有症状登革热患者中一种常见且尤为重要的并发症。临床研究一致表明，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高与登革热患者的严重表现和不良结局相关。死亡病例常与肝衰竭相关。确实，尸检结果揭示了死亡患者肝脏中的充血、肿胀、脂肪变性和坏死，以及病毒抗原。因此，肝损伤的程度密切反映了SD的临床严重程度，但这种肝损伤的确切机制仍不清楚。
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图1.全文总结图（摘自Journal of Hepatology ）% h8 k( [3 m6 F+ k! Y& j" E
野生型小鼠对感染具有抵抗力。作者先前已使用Ifnar1敲除小鼠（Ifnar1⁻/⁻）感染DENV2 N10建立了一种具有明显肝损伤的SD鼠模型。作者的研究结果表明，肝单核吞噬细胞系统（HMPS）的细胞组分—包括库普弗细胞（KCs）（肝脏中的驻留巨噬细胞（Mφ））、单核细胞（Mono）和外周Mφ—在登革病毒感染后促进了炎症相关通路的激活。此外，HMPS的紊乱已与多种肝脏疾病相关。进一步地，KCs和Mono是参与肝脏多种代谢状态的重要先天免疫细胞。慢性饮酒导致的KCs异常激活导致Toll样受体4（TLR-4）激活和炎症介质产生增加，从而促进肝细胞癌的发展。脂肪性肝炎期间活化的Mono和Mono来源Mφ的浸润可促进肝纤维化。因此，HMPS对肝脏微环境的稳定性至关重要。阐明HMPS在DENV诱导的肝损伤中的作用将有助于开发针对SD患者的治疗方法。* H, {5 P( X) s) u' z! k2 p
在此，作者使用多组学和单细胞RNA测序证明肝碳代谢功能障碍和HMPS内激酶的改变是SD肝脏的显著特征。SD期间肝细胞与HMPS之间细胞通讯的改变是碳代谢功能障碍的主要促成因素。作者还发现福他替尼（fostamatinib）—一种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）—抑制多种激酶。在机制上，福他替尼在登革病毒感染后抑制BTK表达以及肝脏Mφ参与的信号通路。这减轻了异常炎症反应并缓解了肝脏代谢紊乱，可能具有重要的临床意义。
! Z- ?% }6 A/ m参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)02737-67 s9 [, C# h" J& B$ D/ ~, k) R

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