复旦大学畅磊等发现Lgr5⁺肝细胞通过atRA信号远程调控全肝脂质稳态

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J Hepatol：肝脏代谢的“遥控器”——复旦大学畅磊等发现Lgr5⁺肝细胞通过atRA信号远程调控全肝脂质稳态9 n$ s) E4 p) h: F' w5 N
来源：iNature 2026-08-02 14:39
6 e! T# ^- Q7 S8 \8 v* q! _该研究将转基因C57BL/6J小鼠在无特定病原体条件下喂食果糖-棕榈酸酯-胆固醇饮食或缺胆碱氨基酸定义高脂饮食以诱导MASLD/MASH。5 Q' p' P# @' H; v' @6 M; {
Lgr5⁺肝细胞构成一个专门化的谱系，对营养和异生物质代谢至关重要。在代谢性肝脏疾病中，如代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和脂肪性肝炎（MASH），脂质蓄积发生于整个肝脏；然而，区域特异性肝细胞对代谢应激的应答仍知之甚少。
" l4 L' `& c- T2 D2026年7月，复旦大学畅磊，邵春林，武汉大学吴旻和南方科技大学陈曦共同通讯在Journal of Hepatology 在线发表题为“Chromatin remodeling in pericentral hepatocytes modulates MASH through CYP450 activity”的研究论文。该研究将转基因C57BL/6J小鼠在无特定病原体条件下喂食果糖-棕榈酸酯-胆固醇饮食或缺胆碱氨基酸定义高脂饮食以诱导MASLD/MASH。使用多模式分析——包括单细胞RNA测序、空间转录组学、ATAC测序、CUT&Tag和CUT&RUN——来定义Lgr5⁺肝细胞中细胞色素P450家族2亚家族（Cyp2）基因的表观遗传和转录调控。功能干预包括药理学全反式视黄酸（atRA）补充、CYP2抑制，以及通过腺相关病毒或水动力尾静脉注射进行基因递送。% _( a5 }9 L' Q: L
结果显示Lgr5⁺肝细胞中Dpf2缺失破坏了肝脏代谢稳态，导致明显的肝脏脂质蓄积和RILD。DPF2缺失增加了Cyp2启动子处的染色质可及性和组蛋白激活标记，驱动CYP2酶表达和过度的atRA分解代谢。由此产生的atRA减少降低了整个肝脏的AMPK磷酸化。atRA的恢复挽救了AMPK活性并改善了MASLD严重程度，突显了一种代谢物介导的、非细胞自主性机制，将一个小型肝细胞亚群与全肝代谢调控联系起来。综上，Lgr5⁺肝细胞中的DPF2是肝脏代谢的关键调控因子，通过CYP2-atRA-AMPK轴发挥作用。这些发现揭示了肝脏中区域特异性代谢控制的机制基础，并将atRA稳态确定为MASLD和MASH的潜在治疗靶点。
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8 q- r; \/ x" h9 t7 n) N7 G富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（Lgr5）作为活跃自我更新组织中干细胞的标志物。有趣的是，在低自发增殖特征的组织（如肝脏）中也检测到了Lgr5⁺细胞。最初，这些Lgr5⁺肝细胞被认为起着肝脏干细胞的作用，并被认为在稳态条件下不存在。然而，当研究者证明所用遗传小鼠模型固有的局限性解释了这些早期解释时，这一观点很快受到挑战。后续研究证实，小叶中央区肝细胞（包括Lgr5⁺细胞）在实质稳态期间对肝脏再增殖仅起有限作用，Lgr5⁺肝细胞主要贡献于自身谱系的维持。
- P5 w# Y, g( v: K( j! G尽管肝脏干细胞的概念已被挑战，但Lgr5⁺肝细胞的生理作用在很大程度上仍未被探索。值得注意的是，肝脏被组织为肝小叶—最小的功能单位—其中肝细胞基于其与中央静脉和门静脉的邻近程度进行空间分区。这些区域间的代谢异质性已被充分记录。具体而言，小叶中央区肝细胞通过WNT/β-连环蛋白依赖性机制维持其代谢功能，这对于营养加工和异生物质代谢的平衡至关重要。然而，维持这些小叶中央区Lgr5⁺肝细胞代谢稳态的机制仍不清楚。在成人中，能量摄入与消耗之间的失衡可导致肥胖和代谢功能障碍，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）构成了重大的全球健康挑战，在全球范围内发病率不断上升。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的晚期阶段，是慢性肝病的主要原因，并与进展为终末期肝病的风险增加相关。
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4 Z" t* a# C7 l3 n- Y图1.全文总结图（摘自Journal of Hepatology ）
# f. j; t0 P% r' L编码哺乳动物SWI/SNF复合体—ATP依赖性染色质重塑超家族的一个亚家族—组分的基因已在多个研究领域中被确认为关键调控因子，包括肝脏代谢功能障碍、肝癌和再生。值得注意的是，大多数研究检查了SWI/SNF复合体在肝细胞中的总体功能，而未明确区分其区域特异性作用。在这些组分中，Brg1/Brm获得了最多的关注。相比之下，对另一个SWI/SNF染色质重塑基因DPF2—唯一普遍表达的BAF45亚基—的研究仍然有限，主要集中于胚胎干细胞分化、免疫应答和抗炎应答。Dpf2的功能缺失突变已在Coffin-Siris综合征患者中被鉴定，强调了其在多种生理活动中的潜在重要性。
# k% Y6 ]7 S* l1 {! f' |, X在本研究中，作者证明与野生型对照相比，Lgr5⁺肝细胞特异性敲除Dpf2的小鼠发展出更严重的MASLD或MASH。机制上，Lgr5⁺肝细胞中Dpf2缺陷导致视黄醇分解代谢上调，导致肝脏全反式视黄酸（atRA）水平降低。atRA降低减弱了整个肝脏中AMPK的磷酸化水平，最终损害代谢功能。此外，作者表明Lgr5⁺肝细胞中的视黄醇代谢受Dpf2调控，Dpf2改变细胞色素P450家族2基因位点处的组蛋白修饰和染色质可及性，从而限制MASLD进展。0 s' O9 B$ C6 y$ }6 j# g$ h
参考消息：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(26)00190-X& L- c4 V" q- r0 g8 I

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