东南大学许斌等发现ZNF263–NuRD双重锁住MHC-I，老药解锁免疫

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PNAS：破解前列腺癌的"静音遥控器"，东南大学许斌等发现ZNF263–NuRD双重锁住MHC-I，老药解锁免疫' X8 L3 \9 B5 L1 s% z/ h' @/ Q
1.        ZNF263- H) ^0 j! Z: @, c. r9 Y5 S
2.        主要组织相容性复合体（MHC）
  g9 ?: \3 _# f3.        前列腺癌（PCa）7 `. |) P/ w* o6 J
来源：iNature 2026-08-05 12:39
, Z" j7 A" c9 @6 a该研究将ZNF263鉴定为一种转录抑制因子，其通过将核小体重塑和去乙酰化酶（NuRD）招募至STAT1启动子来沉默MHC-I，从而降低STAT1和MHC-I表达。# G. Q1 p; K$ P- V1 V6 N
主要组织相容性复合体（MHC）-I的丢失是前列腺癌（PCa）免疫逃逸和免疫治疗失败的标志。
& j9 g# J$ S9 A' X2026年7月21日，东南大学许斌，李文超，陈明，居胜红和南京医科大学Chuanjun Shu共同通讯在PNAS在线发表题为ZNF263–NuRD-mediated repression of STAT1 curtails MHC-I antigen presentation and IFN-γ efficacy in prostate cancer的研究论文。
/ g; B: d" E6 B* h( ~9 B该研究将ZNF263鉴定为一种转录抑制因子，其通过将核小体重塑和去乙酰化酶（NuRD）招募至STAT1启动子来沉默MHC-I，从而降低STAT1和MHC-I表达。
/ r+ n1 w! a7 M( }/ {缺氧通过两种ZNF263修饰增强这种抑制：磷酸化驱动的相分离增强NuRD相互作用，以及S662处的O-GlcNAc糖基化辅助STAT1启动子结合。O-GlcNAc糖基化还促进与蛋白激酶DNA激活催化亚基（PRKDC）的相互作用，放大磷酸化。干扰素-γ（IFN-γ）诱导的MHC-I诱导在ZNF263缺失时增强。
/ H: `- s! P7 `- F计算机对接将Viroptic鉴定为Krüppel相关盒（KRAB）口袋结合物，其破坏ZNF263–NuRD，解除STAT1抑制，并在体内增强IFN-γ抗肿瘤免疫。高ZNF263与低MHC-I、稀少CD8⁺ T细胞和不良生存期相关，为靶向ZNF263于PCa免疫治疗提供了理论基础。  f/ S* y2 L; `0 S2 ^9 m7 @+ E- }( r
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随着免疫肿瘤学的进展，癌症免疫治疗已改善了某些癌症的预后，但对“非免疫原性”实体瘤（如前列腺癌、胰腺癌和结直肠癌）仍然效果有限。前列腺癌（PCa）是全球男性中第二大常见恶性肿瘤和第五大癌症死亡原因，对免疫检查点阻断（ICB）的应答率低，这与主要组织相容性复合体（MHC）I类低表达密切相关。8 @, _( u1 y; Y* {7 ]6 \" O9 p, \
MHC-I在所有有核细胞上表达，通过将抗原呈递给CD8⁺ T细胞来介导癌症免疫治疗疗效。癌细胞通过下调MHC-I逃避免疫，导致免疫治疗耐药。人类白细胞抗原（HLA）I类——主要的人类MHC-I分子——在70%的原发性PCa中下调，在高达34%的病例中完全丢失。然而，驱动PCa中MHC-I抑制的机制仍未被完全理解。
6 G1 k3 l, h! y8 D0 pZNF263是一种C2H2锌指转录因子，具有九个指状结构域、一个KRAB抑制结构域和一个SCAN二聚化结构域，最初被认为参与发育功能，但现在已被牵涉于癌变、转移、放化疗耐药和免疫细胞浸润中。" c# v5 h! i4 W. E8 a
与其致癌活性一致，先前研究表明ZNF263在多种恶性肿瘤中驱动增殖、侵袭和DNA损伤修复逃逸。最近，晚期PCa的染色质可及性图谱将ZNF263定位为双阴性（AR⁻/神经内分泌⁻）亚型中的谱系限制性调控因子，在其中可增强MYC靶标转录。尽管有这些见解，ZNF263如何调控PCa免疫逃逸和免疫治疗应答仍不明确。
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3 S  p: d( Z5 J- e7 w图1.ZNF263与前列腺癌的疾病进展相关（摘自PNAS）
. z0 s3 w  {  i) [; {6 l在本研究中，作者报道了ZNF263在PCa中以MHC-I依赖性方式抑制抗原呈递以促进免疫逃逸的作用。作者将ZNF263确立为一种转录制动器，其将核小体重塑和去乙酰化酶（NuRD）复合物招募至STAT1启动子，从而沉默STAT1–MHC-I轴。
5 x! \) q+ Z7 o  P缺氧诱导的磷酸化将ZNF263切换为相分离状态，增强NuRD结合，而用核苷类似物Viroptic药理学破坏KRAB–NuRD界面则解除STAT1抑制，并与IFN-γ协同在体外和体内恢复CD8⁺ T细胞细胞毒性。4 ?0 j9 S( c$ l, X' p
这些发现强调了开发新一代以蛋白质抑制为目标的ZNF263靶向疗法的必要性，以充分发挥靶向ZNF263治疗PCa的治疗潜力。
$ m+ Z3 K  d" k  ]1 \/ S# b. n5 ^参考消息：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2603231123' T4 \3 D/ l1 J+ {! |$ G) R
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