细胞命运的“交通指挥员”：《Nature》发现生物分子凝胶调控去分化开关

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华人学者一作！细胞命运的“交通指挥员”：《Nature》发现生物分子凝胶调控去分化开关5 Y: X1 [: C/ y9 A& _) p
来源：iNature 2026-08-08 15:53& }9 v+ S) _$ x
该研究揭示了RNA结合蛋白ZFP36L2作为应激诱导去分化的关键分子开关，在肠道再生和CRC转移中发挥核心作用。/ y, }8 m, J4 v8 K9 [* a. Y; G2 w( h
表型可塑性是癌症的一个显著特征。在肠道伤口愈合和结直肠癌（CRC）转移过程中，已分化的细胞能够动态地去分化为肠道干细胞（ISC）状态，从而促进上皮再生和转移性增殖。然而，控制这一去分化过程的分子开关机制一直不明确。, p* C- R+ B6 `2 S' d
2026年8月5日，美国斯隆-凯特林研究所Karuna Ganesh团队（蒋清雯为第一作者）在Nature 在线发表题为“ZFP36L2 orchestrates stress-adaptive plasticity in regeneration and cancer”的研究论文，该研究揭示了RNA结合蛋白ZFP36L2作为应激诱导去分化的关键分子开关，在肠道再生和CRC转移中发挥核心作用。
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7 e8 w! D5 I* Y' |0 GZFP36L2：5%-10% CRC患者发生突变的“命运开关”
. _$ E; r& @5 ~- R) c' ]9 C3 f1 A/ u研究团队发现，ZFP36L2在5%至10%的CRC患者中发生突变。它是一种关键的应激反应调控因子，介导动态去分化过程。在小鼠结肠再生模型中，ZFP36L2的缺失会抑制去分化、ISC基因表达与功能，并损害肠道再生。. x8 A3 v, c6 J( U! G( }% V
缺失ZFP36L2：细胞既回不了总站，又开进危险岔道4 x* b9 z2 l# ]' \" o3 Z- {& S
在人类CRC中，ZFP36L2功能丧失可阻断转移灶的形成及LGR5+经典转移灶的生长，但同时促进细胞系的可塑性，并诱导非经典分化为异质性细胞状态（如鳞状样和神经内分泌样状态）。这些非经典状态在患者中较为常见，与主要表达经典状态的肿瘤患者相比，其临床预后较差。' a0 ^' G/ G/ C) ^. L
相当于“没有了ZFP36L2这个交通指挥员，细胞这辆列车既回不了总站（LGR5+状态），又开进了危险的岔道（非经典分化）”。1 [5 {# ~5 `5 a* s: j% v0 x- T6 {
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肠道再生（上）和结直肠癌（下）期间细胞状态可塑性与动态的示意图（图源自Nature ）
5 ~. i) E) F) @; ]- Z. m生物分子凝胶：ZFP36L2的工作方式
, M* d( x. l3 c5 O9 O0 Y0 j& T  j: @从机制上看，ZFP36L2可结合含AU富集3′非翻译区的应激相关mRNA，从而诱导动态生物分子凝胶的形成，这些凝胶与mRNA降解以及应激反应终止密切相关。这意味着ZFP36L2通过形成“分子海绵”来吸收和降解应激信号，从而“关闭”应激反应、允许细胞回到LGR5+干细胞状态。: U  w* q, f2 r" @
意义
  L) ^3 H* Q; ]* `! {1 n' v- i需要客观指出的是：该研究目前主要在小鼠模型和体外实验中验证，ZFP36L2作为治疗靶点的临床可行性仍需进一步研究。此外，生物分子凝胶的动态调控机制在体内复杂环境中的行为也需要更深入的探索。; G3 X' g2 T- D$ p
尽管如此，这项研究为理解细胞命运决定提供了全新的视角：它首次将RNA结合蛋白、生物分子凝胶和去分化开关联系起来，揭示了ZFP36L2作为“应激感知-表型可塑性”耦合节点的核心作用。对于CRC转移这一致命过程而言，ZFP36L2代表了一个潜在的干预靶点——恢复其功能可能阻止非经典分化驱动的转移进展，改善患者预后。. M% I* _2 f' q2 ~* r
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10890-0
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