NAE1同时调控破骨细胞的“铁仓库”和“铁死亡开关”

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Autophagy：浙江大学谢子昂/范顺武等发现骨质疏松治疗新思路：NAE1同时调控破骨细胞的“铁仓库”和“铁死亡开关”  n3 ]" ^0 p# l) |  n3 A5 B6 I8 q
来源：iNature 2026-08-08 10:11
6 }6 B/ k! V; S& @8 |3 r该研究将NAE1（NEDD8激活酶E1亚基1）介导的类泛素化修饰修饰确定为绝经后骨质疏松症和破骨细胞分化的关键调控因子，通过两种不同的调控机制发挥作用。3 g0 |6 N  }3 e5 `4 |( D5 L( z
类泛素化修饰修饰调控多种细胞过程，但其在破骨细胞介导的骨吸收中的作用知之甚少。
1 f1 U8 k+ V/ t3 `5 c# u3 j2026年7月24日，浙江大学谢子昂，范顺武和Zhiwei Jie共同通讯在Autophagy 在线发表题为“Targeting NAE1 suppresses osteoclastogenesis via dual regulation of ferritinophagy and ACSL3-mediated ferroptosis”的研究论文。该研究将NAE1（NEDD8激活酶E1亚基1）介导的类泛素化修饰修饰确定为绝经后骨质疏松症和破骨细胞分化的关键调控因子，通过两种不同的调控机制发挥作用。对Nae1的药理学抑制或髓系特异性遗传敲除Nae1在体外减弱了破骨细胞生成，并在体内改善了卵巢切除术（OVX）诱导的骨质疏松症而不损害成骨细胞功能。% H" Y! R( X3 L* }" D8 a
机制上，Nae1缺失破坏了细胞内铁代谢，从而抑制了破骨细胞前体中铁蛋白自噬的起始。同时，整合转录组学和亲和纯化-质谱分析将ACSL3鉴定为直接的类泛素化修饰底物。Nae1介导的类泛素化修饰调控单不饱和脂肪酸（MUFA）的生物合成，调节骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）对铁死亡的敏感性。这种双重调控机制协调地调控铁代谢中铁蛋白自噬的起始和由ACSL3 类泛素化修饰介导的铁死亡敏感性，从而关键性地影响破骨细胞生成。临床上，血清MUFA水平与骨矿物质密度呈正相关。这些发现支持MLN4924——一种临床阶段的NAE抑制剂——作为骨质疏松症的潜在治疗策略，并定义了一个调控破骨细胞代谢的Nae1-ACSL3-MUFA-铁死亡轴。9 L0 m! K; c" J* p. g1 Z" C( L

3 C6 R$ b5 D9 m9 L3 B骨稳态——一种由成骨细胞和破骨细胞（OC）协调活动维持的动态平衡——是骨骼完整性和功能的基础。伴随相对薄弱骨形成的过度骨吸收导致多种慢性骨疾病，尤其是骨质疏松症。骨质疏松症以骨量减少、骨组织微结构退化和骨折易感性增加为特征，是一个主要的老年健康问题。流行病学数据显示骨质疏松性骨折存在显著的年龄依赖性增加。分别超过55岁和65岁的女性和男性，其骨折率显著高于年轻人群，严重降低其生活质量并造成巨大的社会经济负担。破骨细胞是源自造血单核细胞/巨噬细胞前体的多核巨细胞，其发育需要两种关键细胞因子：CSF1/M-CSF（集落刺激因子1）和TNFSF11/RANKL（TNF超家族成员11）。尽管这些细胞因子激活的信号通路已被广泛研究，但翻译后修饰在破骨细胞生成中的调控作用仍未被充分表征。然而，特定翻译后修饰对破骨细胞分化的贡献仍未完全确定。
9 n5 O) \6 y% @( f" e$ }类泛素化修饰修饰是一种翻译后修饰过程，涉及类泛素蛋白NEDD8（NEDD8泛素样修饰物）共价连接到底物蛋白的赖氨酸残基上。这种修饰在多种细胞过程中发挥关键作用，包括细胞周期调控、DNA损伤应答、信号转导和蛋白质周转。异常的类泛素化修饰修饰已被牵涉于多种病理状况，从恶性肿瘤到神经退行性疾病。NAE（NEDD8激活酶）是由NAE1和UBA3（泛素样修饰物激活酶3）组成的异二聚体。在ATP和Mg²⁺存在下，NAE催化NEDD8腺苷酸化及随后在UBA3内Cys216处形成硫酯键，产生激活的NEDD8-NAE复合物。值得注意的是，NAE是目前已知唯一能够激活NEDD8的酶，将其定位于该通路中的核心调控节点。
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图1.示意图展示Nae1影响TFRC、SLC40A1和NCOA4的表达，从而调控铁内流、铁蛋白自噬和铁凋亡等生物过程的发生（摘自Autophagy ）) D: N) J! L9 N2 o
近期研究将类泛素化修饰修饰与细胞能量代谢相关联，考虑到骨吸收性破骨细胞的高能量需求，这一点尤为相关。铁稳态对骨骼健康至关重要，血色病即证明了铁过载对骨代谢的有害影响。铁死亡——一种铁依赖性的受调控细胞死亡形式，以脂质过氧化和活性氧（ROS）积累为特征——最近已被牵涉于骨质疏松症。尽管积累的证据已确立了铁死亡在骨细胞和成骨细胞中参与骨质疏松症发病机制，但破骨细胞在此过程中的具体作用仍有待阐明。类泛素化修饰修饰、铁代谢和铁死亡这一三元组可能构成骨重塑中的新调控轴。
" u, j- [2 O/ u! _0 @6 uPevonedistat/MLN4924——一种选择性NAE抑制剂——通过阻断类泛素化修饰修饰和诱导凋亡发挥抗癌效应。pevonedistat在治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和非小细胞肺癌中的疗效正在两项进行中的2期临床试验（NCT03813147和NCT03965689）中接受评估。该药物的作用机制——涉及类泛素化修饰抑制和细胞周期调控——提示了肿瘤学以外的潜在治疗应用。MLN4924的药理作用涉及与NEDD8共价结合，然后与NAE的ATP结合口袋结合，从而抑制其活性。NAE1是迄今为止唯一被发现的NEDD8激活酶。3 N  P  i% z# k) h$ Z' c
在本研究中，作者旨在通过结合药理学抑制和髓系特异性遗传敲除Nae1的综合方法，阐明Nae1介导的类泛素化修饰在破骨细胞分化和骨稳态中的关键作用。此外，作者旨在鉴定破骨细胞中涉及类泛素化修饰、铁代谢和铁死亡的机制轴。其基本原理是推进对破骨细胞调控的理解，并确定NAE1是否是骨质疏松症和相关骨骼疾病的有前景治疗靶点，有助于开发新的治疗策略以改善临床结局。
# Q  m% b$ B% q% o参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2705753( `* t9 Y9 m: t9 a, u7 _' U, n
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