南京农业大学刘红林/申明发现一个代谢信号同时开启线粒体工厂和雌激素生产线

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PNAS：乳酸“双开关”修饰HSP90α：南京农业大学刘红林/申明发现一个代谢信号同时开启线粒体工厂和雌激素生产线
7 u9 [! Y- G+ ?2 A来源：iNature 2026-08-08 10:555 b6 c0 {2 _9 F5 h3 g
该研究将热休克蛋白90α家族A类成员1（HSP90α）乳酸化鉴定为连接糖酵解代谢与线粒体功能的关键介质。# b! m) F' Y% `3 _* C5 j
线粒体生物发生是确保能量供应并支持卵巢细胞中类固醇生成的基本过程。乳酸最近已被鉴定为一种促进线粒体生物发生的信号代谢物；然而，其潜在调控机制仍不明确。! O1 U( {  I# a3 {: k& w
2026年7月21日，南京农业大学刘红林和申明共同通讯在PNAS 在线发表题为“HSP90α lactylation orchestrates PGC1α and LRPGC1 nuclear translocation driving mitochondrial biogenesis”的研究论文。该研究将热休克蛋白90α家族A类成员1（HSP90α）乳酸化鉴定为连接糖酵解代谢与线粒体功能的关键介质。% l/ u: P+ X* J+ D& A
具体而言，HSP90α在K58处的乳酸化招募ULK1，从而增强S39处的磷酸化；K616处的乳酸化阻止CDK5介导的S596处磷酸化。这种双重调控促进了过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC1α）及其异构体LRPGC1的核转位，后者激活NRF1/2依赖的线粒体生物发生基因（如Tfb1m、Tfb2m和Tfam）的转录。在功能上，线粒体质量扩增既增强细胞能量代谢，又促进胆固醇向线粒体的输入，从而驱动雌激素生物合成。总之，这些发现揭示了一条乳酸–HSP90α–PGC1α/LRPGC1轴，该轴代谢性地偶联糖酵解与线粒体生物发生及生殖激素产生，为卵泡发育的表观遗传调控提供了见解。2 J$ {: A" s0 `  ~1 I! ]
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线粒体充当真核细胞的代谢枢纽。除了通过氧化磷酸化产生ATP外，线粒体还参与众多细胞过程，包括代谢中间产物转化、精确的钙稳态调节和程序性凋亡抑制。真核细胞已进化出一个精密的双向线粒体-细胞核通讯系统来协调这些复杂功能。在顺行调控中，细胞核通过核编码线粒体蛋白的表达动态控制线粒体功能，包括精细调节线粒体膜电位和呼吸链活性，以及根据能量需求促进线粒体生物发生。在逆行应答中，线粒体将其代谢状态和ROS水平的关键信息传递给细胞核，通过表观遗传修饰和转录因子激活重塑核基因表达谱，从而系统性调整细胞代谢模式和功能状态。这种整合网络在具有高且动态变化的类固醇生成需求的组织（如卵巢）中尤为重要，其中线粒体功能直接塑造卵泡发育和类固醇激素生物合成。根据经典的双细胞/双促性腺激素框架，StAR介导的胆固醇向线粒体内膜的转运及其在泡膜细胞中由CYP11A1的转化启动雄激素产生，随后颗粒细胞将其转化为雌二醇。此外，新出现的证据表明颗粒细胞可将胆固醇转入其自身线粒体并产生雌激素前体，为这一协调的细胞间过程增加了新的复杂性。
7 w% P. k- H. L$ I  V# C过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC1α）的核质穿梭在复杂的线粒体生物发生调控网络中发挥关键作用。一旦定位于细胞核，PGC1α作为中心枢纽，与转录因子如核呼吸因子1（NRF1）和GA结合蛋白-α（GABPα；又称NRF2）协同作用，驱动线粒体生物发生必需基因的表达。最近，一种新的异构体LRPGC1已被鉴定为另一种调控因子，共享核定位特性并参与线粒体网络的动态重塑。尽管有这些进展，控制PGC1α和LRPGC1精确核输入的机制在很大程度上仍不明确。9 S" D% t( }8 t4 K
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图1.乳酸诱导的HSP90α乳酸化调节线粒体生物发生（摘自PNAS ）& `0 w& Z! i/ s! C4 @' V( l
热休克蛋白90α家族A类成员1（HSP90α）是一种高度保守且普遍表达的分子伴侣，在细胞生理学中发挥重要作用。据报道，HSP90α与约10%的真核蛋白质组相互作用，将其定位于蛋白质稳态网络的核心枢纽。通过与各种辅助伴侣蛋白和客户蛋白的协调相互作用，HSP90α调控多种细胞过程，包括蛋白质折叠、稳定性和功能激活，在不同组织和器官中表现出功能多样性。除这些经典伴侣功能外，HSP90α还调控基因表达，促进转录因子的成熟和核质运输。然而，HSP90α是否影响线粒体生物发生核心调控因子（如PGC1α和LRPGC1）的核输入仍不清楚。
2 c$ i+ [, I; x+ `! h近期研究揭示了糖酵解与线粒体功能之间的紧密偶联。乳酸——传统上被视为糖酵解终产物——现在被认为是一种代谢底物和信号分子，可被细胞摄取并进入线粒体，在其中影响电子传递活性和氧化代谢。重要的是，乳酸已被牵涉于线粒体生物发生调控中，表明其在代谢重编程中的作用超出了能量穿梭。同时，蛋白质赖氨酸乳酸化（Kla）——一种乳酸来源的翻译后修饰——已被鉴定为细胞代谢状态直接改变蛋白质功能和基因表达的机制。受作者先前在HSP90α上检测到乳酸化的启发，作者试图确定这种修饰是否能调控PGC1α和LRPGC1的核质运输，从而将糖酵解通量与线粒体生物发生偶联。
5 c+ K. }3 @- S' @本研究揭示了一种调控机制，其中HSP90α与PGC1α/LRPGC1形成功能复合物并促进其核转位，这一过程对于乳酸诱导的线粒体生物发生至关重要。在分子水平上，HSP90α的乳酸化对此过程施加双向控制：K58处的修饰招募丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（ULK1），促进S39处的磷酸化；K616处的修饰阻止细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）的招募并阻断S596处的磷酸化。通过这种双向调控，PGC1α和LRPGC1被高效地输入细胞核，在此增强NRF1/2活性并驱动关键线粒体生物发生基因（包括Tfb1m、Tfb2m和Tfam）的表达。作者进一步证明乳酸由ACSS2和GTPSCS转化为乳酰辅酶A，随后由CREBBP转移至HSP90α，确立了该修饰的代谢基础。在功能上，该乳酸–HSP90α–PGC1α/LRPGC1轴的激活增加线粒体数量和容量，并增强胆固醇向线粒体的运输，从而促进雌二醇生物合成。在体内，这些变化导致循环雌激素水平升高和窦状卵泡数量显著增加，证明了该通路在促进卵泡生长和卵巢功能中的生理相关性。总之，这些发现揭示了糖酵解代谢、线粒体动力学和类固醇生成输出之间的直接分子联系，并突显了乳酸化作为整合能量代谢与卵泡发育的核心调控层次。
' u7 i- Q1 G  \8 G! }5 {; ~  o参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2528979123* b2 @% c  \5 f3 W* h' o

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