徐州医科大学裴冬生/吴小进发现乳酸–KDM5B前馈环路让肿瘤越来越“冷”

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Cancer Res：胃癌免疫逃逸的“恶性循环”：徐州医科大学裴冬生/吴小进发现乳酸–KDM5B前馈环路让肿瘤越来越“冷”
9 }$ _. s9 G6 {! J$ ~  W) ?2 v: G来源：iNature 2026-08-09 14:23
8 p; ~- }$ ^4 {9 W/ @- |4 \该研究将KDM5B鉴定为胃癌中免疫逃逸的关键表观遗传-代谢协调因子。临床上，KDM5B过表达与不良预后和CD8⁺ T细胞浸润减少相关。$ @' P/ S$ Y2 v' H8 M7 U2 Z5 i
由肿瘤微环境驱动的免疫逃逸是胃癌有效免疫治疗的主要障碍。为克服这一障碍，对胃癌规避抗肿瘤免疫机制的详细了解至关重要。
8 s- c, ]" _, h; Z, l+ S$ {/ T2026年7月23日，徐州医科大学裴冬生和吴小进共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Lactylation Orchestrates Immune Evasion in Gastric Cancer through KDM5B-Mediated Histone Demethylation”的研究论文。该研究将KDM5B鉴定为胃癌中免疫逃逸的关键表观遗传-代谢协调因子。临床上，KDM5B过表达与不良预后和CD8⁺ T细胞浸润减少相关。5 q% D. g" ~% e: _" g
机制上，KDM5B通过H3K4me3去甲基化抑制NLRP3依赖性细胞焦亡，并抑制JAK1-STAT1/3驱动的趋化因子产生。关键地，乳酸–KDM5B前馈环路促进免疫抑制，KDM5B促进乳酸产生，而K868乳酸化增强KDM5B活性。在治疗上，双重靶向KDM5B和糖酵解克服了抗PD-L1耐药。总之，这些发现将KDM5B确立为整合表观遗传重编程、代谢重连和免疫抑制以驱动进展和免疫逃逸的核心枢纽，将KDM5B定位为逆转胃癌免疫治疗耐药的可操作治疗靶点。# t9 ^/ T+ `4 m* [, }, b! n$ Z

& l9 v* M7 G) ^" p2 _) p胃癌仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因之一。尽管包括检查点抑制剂和细胞疗法在内的癌症免疫治疗为胃癌提供了希望，但其临床影响受到普遍存在的免疫逃逸的严重阻碍。以强大免疫抑制特性为特征的肿瘤微环境（TME）代表了该背景下的根本障碍。在肿瘤细胞、成纤维细胞、信号分子和多种免疫细胞（包括促肿瘤的髓源性抑制细胞/肿瘤相关巨噬细胞/调节性T细胞（Treg））组成的网络中，关键抗肿瘤CD8⁺ T细胞的功能和浸润常常受损。关键地，TME内失调的趋化因子信号阻碍了有效的CD8⁺ T细胞招募和定位，导致其功能障碍或抑制，从而矛盾地促进肿瘤进展。多种免疫治疗（如免疫刺激剂、检查点抑制剂、细胞治疗）尚未克服TME介导的免疫逃逸，很大程度上是因为趋化因子依赖性屏障损害了有效的CD8⁺ T细胞活性。因此，阐明免疫抑制性TME的潜在机制及异常趋化因子网络的作用对于提高免疫治疗疗效至关重要。. }  U2 U3 n# Z. g9 ~% N
近期研究表明，表观遗传调控在胃癌发病机制、进展和治疗中发挥关键作用。然而，表观遗传修饰介导胃癌免疫逃逸的机制仍不清楚。为研究这一点，作者的研究使用癌症基因组图谱（TCGA）胃癌数据库筛选了与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性显著负相关的表观遗传调控因子。这导致了对组蛋白去甲基化酶KDM5B的鉴定，其通过H3K4的特异性去甲基化调控基因转录。尽管KDM5B已被报道通过逆转录转座元件促进黑色素瘤中的免疫逃逸，但其在TME内调控机制中的具体作用及其在胃癌中的意义需要进一步研究。
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: ^8 e; @; \, n/ b0 s) O# O图1.KDM5B与胃癌免疫逃避及不良预后相关（摘自Cancer Research ）
5 n' p" L7 j+ [% R( u% b0 G7 P  ?) H细胞焦亡是一种裂解性和炎症性的程序性细胞死亡形式。在异常信号刺激下，细胞组装炎症小体，激活caspase-1。活化的caspase-1识别并切割gasdermin D（GSDMD），形成成孔N端片段（GSDMD-NT）。这使质膜透化，诱导IL18和IL1β等炎症分子的释放，从而触发细胞焦亡。在肿瘤进展中，细胞焦亡表现出关键的双重作用：它可通过释放特定趋化因子将T细胞招募至肿瘤组织来抑制肿瘤，从而促进抗肿瘤免疫。相反，细胞焦亡也可释放大量促炎介质，创造免疫抑制性TME，促进肿瘤生长和转移。尽管其促肿瘤效应已被广泛研究，但细胞焦亡与抗癌免疫之间的关系仍未完全阐明。值得注意的是，作者发现KDM5B与调控趋化因子表达（包括CXCL10和CXCL13）有关。通过这些机制，靶向KDM5B不仅可能规避细胞焦亡相关的促肿瘤效应，还可能通过调控关键趋化因子网络来增强其抗肿瘤免疫功能。
) M; h, i2 W- c: T6 x5 K. B尽管表观遗传调控已被牵涉于胃癌免疫逃逸中，但TME内的代谢重编程也驱动免疫抑制。作为核心糖酵解副产物，乳酸已从“代谢废物”转变为致癌信号分子：其浓度与实体瘤进展正相关，外源性乳酸增强肿瘤细胞迁移。然而，糖酵解靶向治疗的临床转化有限，强调需要阐明乳酸促进免疫逃逸的新机制。近期研究表明，TME中积累的乳酸通过蛋白质乳酸化直接促进免疫逃逸。KDM5B和乳酸在TME中的显著富集引发了关键问题：KDM5B是否通过调控乳酸化介导的免疫信号来驱动胃癌免疫逃逸。破译这种串扰对于识别逆转TME免疫抑制的新治疗靶点至关重要。3 J7 L2 e/ M: X$ l7 z, [5 I
总之，作者的发现将KDM5B确立为胃癌免疫逃逸和进展的核心协调因子。临床数据显示，高KDM5B表达与不良预后和CD8⁺ T细胞浸润减少相关。在功能上，KDM5B通过H3K4me3去甲基化介导的NLRP3表达抑制来抑制细胞焦亡，从而加速体内胃癌生长，同时通过JAK1–STAT1/3通路减弱CXCL10/CXCL13的产生。关键地，作者鉴定了肿瘤代谢与表观遗传之间的相互串扰：TME中的乳酸积累促进KDM5B介导的组蛋白去甲基化，进一步巩固免疫抑制。在治疗上，双重靶向KDM5B和乳酸代谢破坏了这一恶性循环，恢复细胞焦亡和趋化因子驱动的T细胞招募，以增强抗肿瘤免疫。
. _& ~! Z/ |5 a  j参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5071, X: h' ^5 q5 D: Z- a, q2 T0 Q/ c
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