南京农业大学苗晋锋团队发现金黄色葡萄球菌乳腺炎治疗新策略

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Autophagy：南京农业大学苗晋锋团队发现金黄色葡萄球菌乳腺炎治疗新策略：α-酮丁酸通过RIPK1-乳酸-TFEB自噬轴清除耐药菌
* u4 G2 e& A% F1 E. Z& J+ s4 q来源：iNature 2026-08-09 13:06- e; u7 G6 c" U
该研究证明了α-酮丁酸（α-KB）——转硫途径的一种代谢物——在体内和体外减轻了金黄色葡萄球菌诱导的炎症、氧化应激和血乳屏障（BMB）破坏。
8 N; o0 T1 @, }/ u; ]0 o9 I母乳喂养是婴儿免疫和长期健康的基石，但其益处受到金黄色葡萄球菌（S. aureus）乳腺炎的威胁——这是一种由抗菌素耐药性和治疗局限性驱动的日益普遍的疾病。除了损害母体健康外，乳腺炎还威胁母乳的安全性和连续性，突显了对创新干预策略的迫切需求。
  _9 J: P: @7 `  T5 `) P6 C; z2026年7月23日，南京农业大学苗晋锋独立通讯在Autophagy在线发表题为“The transsulfuration pathway metabolite α-ketobutyrate drives RIPK1-lactate axis-dependent autophagy to alleviate Staphylococcus aureus infection”的研究论文。该研究证明了α-酮丁酸（α-KB）——转硫途径的一种代谢物——在体内和体外减轻了金黄色葡萄球菌诱导的炎症、氧化应激和血乳屏障（BMB）破坏。
: O4 m6 ?8 }# \( N$ X) i: mα-KB通过RIPK1-乳酸-TFEB轴增强了巨自噬/自噬应答，表现为ATG5、BECN1（beclin 1）和LC3-IIC3-I转换增加，以及SQSTM1/p62减少。具体而言，它直接结合并稳定RIPK1，升高乳酸产生，并驱动TFEB核转位以激活巨自噬/自噬并促进细胞内细菌清除。分子对接和分子动力学模拟提示α-KB和RIPK1通过疏水作用和氢键相互作用稳定结合；RIPK1敲除消除了α-KB诱导的自噬和乳酸生成，而乳酸补充可挽救该效应。本研究鉴定了一个新的免疫代谢回路，将一种代谢物与RIPK1-乳酸-TFEB介导的自噬联系起来，为抗抗生素耐药性金黄色葡萄球菌乳腺炎提供了治疗潜力，并为保障障母乳喂养质量和婴儿健康提出了新的范式。2 R; z/ O3 b  |: r
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母乳被普遍公认为是婴儿理想的天然营养来源，促进其健康成长、生理发育和免疫系统成熟。除其营养价值外，母乳喂养为母亲和婴儿双方带来实质性的健康益处，具有深远的公共卫生和社会经济意义。然而，乳腺炎仍然是导致早期停止母乳喂养的最常见原因之一。它可发生于哺乳的任何阶段，经常复发，并可能进展为乳腺脓肿。这些并发症对受影响的女性造成相当大的身体不适、心理困扰和社会经济负担，常常损害她们维持母乳喂养的能力。金黄色葡萄球菌（S. aureus）是乳腺炎的主要致病病原体。然而，抗生素的广泛和长期使用已导致耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的显著增加，其已成为导致乳腺炎的主要病原体。来自巴基斯坦和意大利等国的流行病学研究已将MRSA确定为乳腺脓肿的主要原因。鉴于全球生育率的持续下降，保障婴儿的最优发育已变得至关重要。因此，开发有效的策略来应对金黄色葡萄球菌诱导的乳腺炎势在必行，尤其需要重视应对抗菌素耐药性。
6 A1 I' b! Z! H2 ], X在过去十年中，免疫代谢的进展揭示了代谢物不仅作为能量底物，还作为免疫信号和炎症反应的关键调控因子。例如，短链脂肪酸、琥珀酸和色氨酸衍生物可分别改变组蛋白乙酰化、稳定HIF1A（缺氧诱导因子1亚基α）或激活AHR（芳香烃受体），从而塑造细胞功能。在此框架内，转硫途径提供了代谢-免疫整合的一个有力例证。该途径将甲硫氨酸导向半胱氨酸生物合成，同时产生中间代谢物如α-酮丁酸（α-KB）。历史上被视为次要副产物的α-KB，最近已被证明可调节细胞氧化还原平衡并调控衰老。值得注意的是，α-KB占据含硫氨基酸代谢和支链氨基酸分解代谢交叉点的战略位置，提示其作为在炎症应激下影响细胞行为的信号分子的潜力。鉴于感染触发的代谢重编程是疾病严重程度的关键决定因素，作者推断α-KB可能重塑感染乳腺组织的代谢格局，同时主动协调宿主抗微生物防御。5 p; Q' f! \: M( z) {

! ?6 u4 n2 {: v* v; `0 [文章模式图（摘自Autophagy ）
* k: @* f1 h9 K. a/ H自噬是一种进化上保守的溶酶体降解途径，通过回收受损细胞器和清除包括入侵病原体在内的细胞内物质来维持细胞稳态。在细菌感染后，经典自噬将病原体隔离在自噬体内，随后自噬体与溶酶体融合以促进酶促破坏。在金黄色葡萄球菌感染背景下，积累的证据表明巨噬细胞和上皮细胞中增强的自噬通量降低细胞内细菌负荷并减轻组织炎症反应。然而，新出现的矛盾证据表明金黄色葡萄球菌可以通过劫持宿主自噬机器来促进其细胞内生存，从而颠覆这种保护机制。因此，自噬的功能作用高度依赖于细胞环境、代谢环境以及与多种信号级联的串扰。在这方面，精确的自噬调控（而非非特异性自噬激活）对于建立有效的宿主防御至关重要。考虑到自噬的这种双重作用，作者进一步假设以α-KB为代表的转硫途径来源的特定代谢信号可能精细调控自噬活性，以促进细菌清除并防止金黄色葡萄球菌诱导的乳腺炎期间过度的炎症过度激活。& @& X2 u+ e4 n# \
TFEB（转录因子EB）充当自噬和溶酶体生物发生的核心调控因子，协调参与自噬体形成、溶酶体酶合成和细胞内货物清除的基因表达。一旦被激活，TFEB转位至细胞核，在此与CLEAR（协调溶酶体表达和调控）基序结合，启动维持自噬通量所必需的转录程序。新出现的证据表明，乳酸——曾仅被视为糖酵解终产物——作为关键信号分子发挥作用，增强TFEB核定位和转录活性，从而增强自噬应答。然而，将代谢信号与乳酸产生及随后的TFEB激活偶联的上游调控因子仍未被完全理解。RIPK1（受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1）——一个连接炎症和代谢通路的中心信号节点——已被充分证明可调控自噬活性。基于这些发现，作者提出α-KB通过靶向RIPK1-乳酸轴来精细调控自噬通量以调节宿主防御。具体而言，作者假设RIPK1激活促进乳酸积累，后者进一步促进TFEB的核转位和转录活性。TFEB激活最终增强自噬体生物发生和溶酶体降解能力，从而有效清除细胞内细菌，同时规避异常或过度的自噬激活。
& ]6 B' i; f  W1 n: p+ [* \为验证这些假设，作者在金黄色葡萄球菌诱导的乳腺炎小鼠模型中评估了α-KB的治疗效果，并研究了其对RIPK1表达、乳酸积累、TFEB表达和自噬标志物的影响。作者的发现揭示了一个未被认识的免疫代谢回路，其中α-KB驱动RIPK1-乳酸依赖性、TFEB介导的自噬以减轻金黄色葡萄球菌感染。本研究为宿主先天免疫的代谢调控提供了新的机制见解，并为抗生素耐药性乳腺炎感染的靶向干预提供了一种有前景的天然代谢候选物。
* m1 H; t6 I1 T8 f/ A9 v参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2708568
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