同济大学张晶/钟春龙发现K370位点的代谢烙印三线掐灭干扰素信号

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Adv Sci：STING上的“乳酸化封条”，同济大学张晶/钟春龙发现K370位点的代谢烙印三线掐灭干扰素信号) g9 V; t, X- v+ x/ m( U0 ^
1.        胶质母细胞瘤
) S' K1 l9 u, S2.        K370乳酸化修饰
2 l4 A1 P! S) v3.        干扰素基因刺激蛋白（STING）
  U$ c3 n3 a, @7 G% p6 A来源：iNature 2026-08-18 16:39
7 P% w, k2 J3 H1 C; V& I7 h本研究证实STING K370乳酸化修饰是负向调控STING信号的代谢调控节点，为乳酸靶向代谢干预联合STING免疫治疗提供理论依。2 F. [4 ]- k' x
干扰素基因刺激蛋白（STING）通路是固有抗肿瘤免疫的核心组成部分；然而，靶向 STING 的疗法疗效常受肿瘤内在耐药机制制约。- c6 O! h  W  g* c. \- A
2026年8月15日，同济大学张晶、钟春龙共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Lactate-Induced K370 Lactylation of STING Inhibits STING-TBK1 Signaling and Dampens Anti-Tumor Immunity的研究论文。5 Q2 ?& L; X* o9 i5 ]
本研究发现，乳酸介导的STINGK370乳酸化修饰是抑制STING活化的代谢检查点。机制层面，K370乳酸化修饰可直接减弱STING与TBK1的相互作用。与此同时，K370乳酸化修饰会重塑STING泛素链修饰偏好性：促进K48连接型泛素化、抑制K63连接型泛素化，进而降低STING蛋白稳定性并阻碍其寡聚化。
! z: n7 Z3 }0 A( J/ t- }! O$ NK370乳酸化修饰会削弱STING与COPII复合物组分SEC24A的结合，破坏内质网向高尔基体的转运过程；而该空间转运步骤可正常放大STING-TBK1磷酸化及下游信号级联反应。  ~, }2 Q- x$ r6 |+ R1 D8 T# B. u
与之相反，抑制乳酸生成能够减少K370乳酸化修饰，恢复STING与TBK1的结合、稳定STING蛋白，并使其高效完成内质网-高尔基体转运，最终在通路激活后诱导强烈的Ⅰ型干扰素信号。
' ^! S2 \* s- [药物抑制LDHA可增强STING信号通路活性，在患者来源肿瘤模型及原位胶质母细胞瘤小鼠模型中，单独联用STING激动剂、或与PD-1阻断剂联合给药时，均可提升整体治疗效果。
1 X# A5 }: f, ?. B综上，本研究证实STING K370乳酸化修饰是负向调控STING信号的代谢调控节点，为乳酸靶向代谢干预联合STING免疫治疗提供理论依。$ d# y1 }- H0 C! Y1 j

0 v9 \* J' z1 YSTING通路是抗肿瘤免疫中核心的信号转导分子。环二核苷酸（CDNs）或模拟CDNs的人工合成STING激动剂均可激活该通路。越来越多证据表明，STING通路激活在胶质母细胞瘤（GBM）等多种临床前模型中具备强效抗肿瘤活性。# @3 @* q" D1 R6 Z0 T. s* F
斯克里普斯研究所研发的新一代STING激动剂SR-717，可在胶质母细胞瘤细胞系中强效激活STING信号通路。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，STING的激活依靠CD8+ T细胞依赖性免疫应答发挥抗肿瘤作用。
4 p0 @. q: D* J" ]. e' F尽管动物模型中可观察到显著的抗肿瘤应答，但STING激动剂在早期临床试验中的疗效十分有限。上述结果提示，人类肿瘤中抑制STING活化的相关机制尚未被完全阐明。
$ L% c$ a6 P* o" `% s, w+ e% LSTING激动剂在实体瘤中的临床应用仍存在诸多难点。
, c: f6 Q! ?, z1 Z& i3 f. f第一，人源STING的氨基酸序列与结构特征和小鼠及其他常用临床前模型存在差异，造成配体识别、蛋白互作与下游信号传导存在物种特异性区别。
7 v3 V, \0 z/ A( S& |第二，实体瘤内部及肿瘤微环境中抑制STING活化的内在机制尚不明确。在胶质母细胞瘤中，有氧糖酵解水平升高会促成免疫抑制性肿瘤微环境。7 G; x( v# w4 P2 `' u
该代谢重编程过程主要由LDHA驱动，LDHA可将丙酮酸转化为乳酸，其中L-乳酸为主要乳酸亚型。乳酸不只是代谢副产物，同时也是肿瘤微环境中的免疫抑制代谢物，能够损伤T细胞功能、促进调节性免疫细胞聚集。3 R, V! T) n$ n& a$ y, K4 [$ I
上述研究提示，靶向调控乳酸代谢有望成为改善胶质母细胞瘤免疫治疗耐药的有效策略。有报道证实STING能够反向抑制有氧糖酵解与乳酸生成。但乳酸是否会调控肿瘤细胞内STING信号通路仍不明确，且乳酸影响人源STING活化的分子机制尚无定论。
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5 Q5 a  L& O( p( G+ W5 w6 m图形摘要（摘自Advanced Science ）
+ g- v0 Y( W0 a( M$ R6 b本研究发现，STING可在乳酸作用下于灵长类高度保守的K370位点发生乳酸化修饰，且该修饰会抑制STING信号传导。K370乳酸化修饰会减弱STING与TBK1的相互作用，使STING泛素修饰类型由K63连接型向K48连接型转变，进而降低STING蛋白稳定性、阻碍其寡聚化。  ?, j( _+ w! U9 d- N
该修饰同时抑制依赖COPII复合物的STING内质网-高尔基体转运，而该转运过程是STING高效磷酸化及下游信号激活的必要条件。本研究结合人胶质母细胞瘤细胞模型、保留肿瘤微环境特征的患者来源类器官、表达人源STING的GL261原位胶质母细胞瘤小鼠模型，证实该调控轴具备生理功能与临床转化价值。
- c: h( E  S: w7 [! f% m采用LDHA抑制剂Celastrol药物抑制乳酸生成，能够减少STING乳酸化修饰、恢复STING通路应答能力并提升STING激动剂疗效。同时，靶向乳酸代谢可增强STING介导的抗肿瘤免疫，并在患者来源类器官与动物模型中提升STING激动剂联合PD-1阻断疗法的治疗响应。& J: m( F+ Z1 S- r" S
综上，本研究明确了一条仅在灵长类中存在的代谢检查点通路，该通路将肿瘤乳酸蓄积、蛋白乳酸化修饰与固有免疫信号抑制相关联，为优化基于STING的肿瘤免疫治疗提供分子机制依据与转化研究思路。% k  v6 I, m! j! i$ S' Q
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.77209, G( w4 V* h* S. \+ ~3 z
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