邓成等破解80年谜题：组成性活性胰高血糖素受体赋予变温蜥蜴生理性体温调节能力

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Sci Adv：四川大学邓成等破解80年谜题：组成性活性胰高血糖素受体赋予变温蜥蜴生理性体温调节能力/ O- A; W( S, i# ?9 w/ e4 l5 O1 [" Z( `
来源：iNature 2026-08-30 13:23
2 D; X0 W3 k; i该研究揭示蜥蜴（特别是鬣蜥）中组成性活性胰高血糖素受体（GCGR）的肝脏表达与它们在低温下保持时的体温调节能力相关。- |7 Q6 D% L0 a+ ]
恒温动物使用复杂的内部机制来维持稳定的体温，而变温动物依赖于环境因素和行为进行体温调节。某些变温动物，如一些蜥蜴，也可以在一定程度上生理性地调节体温，在低温条件下种间体温调节能力存在差异。然而，自大约80年前发现以来，这种生理调节的分子机制一直不清楚。
; h& i% U+ ?; E  m! S% j2026年8月21日，四川大学邓成独立通讯在Science Advances 在线发表题为“Constitutively active glucagon receptor (GCGR) physiologically regulates body temperature in lizards”的研究论文。该研究揭示蜥蜴（特别是鬣蜥）中组成性活性胰高血糖素受体（GCGR）的肝脏表达与它们在低温下保持时的体温调节能力相关。
# L( B0 A7 M: h8 Z" Z当具有体温调节能力的髯蜥和青海沙蜥接受短发夹RNA–GCGR或GCGR拮抗剂处理时，它们的体温下降，与能量代谢相关的基因表达和呼吸代谢率下调。相比之下，缺乏体温调节能力的密点麻蜥显示出较低的肝脏GCGR表达。在密点麻蜥肝脏中过表达髯蜥GCGR（pvGCGR）提高了体温并增强了能量代谢。此外，在通过氯丙嗪给药降低体温调节能力的小鼠中，组成性活性GCGR的过表达在寒冷条件下不依赖配体地提高了体温。总之，组成性活性GCGR驱动蜥蜴的生理性体温调节，作者的研究为组成性活性GPCR的表达调控在响应环境变化的生理适应中提供了先前未识别的见解。' Q! C; k+ T! h3 Z
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温度是影响生物体许多生物学方面的主要环境因素，包括生理学、形态学、地理分布和行为。所有生物体通过适应机制响应环境挑战。体温调节是维持体温稳定的重要机制，可分为行为调节和自主调节。行为调节更快且更节能。例如，暴露于寒冷或炎热环境的动物通常通过调整姿势或移动到不同热环境来调节体温。然而，如果这些行为证明不足或未能满足即时热需求，自主响应被激活。自主体温调节要精细得多，并涉及生理机制。
, j7 m- o. u9 \/ B( e1 |3 w动物的生理功能不仅受内在约束影响，还受环境因素（如低环境温度）影响。恒温和变温动物使用不同的生理策略进行体温调节。恒温动物（如哺乳动物和鸟类）独立于外部环境条件维持稳定的内部体温。3 i+ g$ b# b/ b9 E! E& `2 ?, f
变温生物在体温调节上更依赖外部环境条件。这种热依赖性已被广泛研究，以理解这些物种中体温调节的分子机制。最早关于蜥蜴如何调节代谢的研究（如在不同环境温度下的氧消耗）由Regnault和Reiset在1840年代进行。大约一个世纪后，Cowles和Bogert观察到代谢随外部温度升高而成比例增加，并探索了生理产热在蜥蜴中的作用。此后，关于蜥蜴生理性体温调节的报道相继出现，例如Bartholomew和Tucker注意到髯蜥通过改变心率和代谢来适应高温。其他研究强调了蜥蜴在响应环境变化时调节体温的物种特异性差异。这些机制包括改变代谢、控制血流和心率以及调节激素水平。9 |& ]+ O( B. g0 i" k
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图1.GCGR调节蜥蜴的产热作用（摘自Science Advances ）& \* P/ E9 O3 `) w+ k; W
值得注意的是，脂肪酸生物合成途径在低温下在某些蜥蜴（如密点麻蜥）中显著上调。这种调节使动物能够在各种环境条件下维持相对恒定的体温。然而，负责在低温下维持相对恒定体温的特定蜥蜴基因通路尚未被鉴定。
$ W: L+ a% i6 n1 T# q  Z0 JG蛋白偶联受体（GPCRs）在生理过程和疾病中均发挥重要作用，使其成为药物开发中备受追捧的靶点。这些受体与G蛋白（如Gs、Gi、Gq和G12）相互作用，将信号从细胞外环境传递至细胞内效应通路。在所有脊椎动物中，B型GPCRs——包括胰高血糖素受体（GCGR）、胰高血糖素样肽-1受体（GLP1R）、胰高血糖素样肽-2受体（GLP2R）和胃抑制肽受体（GIPR）——表现出高序列相似性和功能保守性。GCGR主要在肝脏中表达于所有脊椎动物。GCGR-配体轴在葡萄糖稳态和能量代谢中发挥关键作用，特别是在哺乳动物中，它调节葡萄糖稳态和能量消耗。激活后，GCGR通过糖原分解刺激肝脏葡萄糖产生，从而升高血糖水平以维持能量平衡。两个关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）——在GCGR调控通路中发挥不可或缺的作用。此外，GCG-GCGR轴通过上调啮齿动物中的成纤维细胞生长因子21（FGF21）直接增加代谢率和能量消耗。FGF21——一种主要由肝脏响应代谢应激（如禁食和营养剥夺）分泌的代谢调节因子——调节能量代谢。通过胰高血糖素信号激活GCGR影响FGF21表达，形成一个调节对波动能量需求的代谢应答的调控环路。
) d/ m  K& E' R6 |4 a许多GPCRs被发现在缺乏配体时也能产生第二信使，这被定义为组成性活性，并与多种潜在生理功能相关。在先前的研究中，作者报道了鸟类GCGR表现出高组成性活性，活性水平与血糖相关。在本工作中，作者揭示了蜥蜴GCGR显示出高组成性活性，同时在肝脏中维持高表达水平，与它们的体温调节能力同步。作者的核心假设是蜥蜴通过肝脏GCGR的高表达和组成性活性来维持体温调节。因此，在寒冷条件下，具有体温调节能力的蜥蜴应表现出比缺乏此能力的蜥蜴显著更高的GCGR表达。因此，作者比较了寒冷条件下具有和不具有体温调节能力的蜥蜴的肝脏GCGR表达。使用腺相关病毒（AAV）介导的GCGR过表达、短发夹RNA（shRNA）-AAV-GCGR敲低或药理学拮抗剂，作者在整体和细胞水平上探索了GCGR在生理性体温调节中的作用，为变温动物的代谢适应和环境相互作用提供了先前未知的见解。
, g  `2 r$ d6 i参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb8744
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