肖武汉/刘兴揭示甲基转移酶SET7调控抗病毒天然免疫的分子机制

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PNAS：肖武汉/刘兴揭示甲基转移酶SET7调控抗病毒天然免疫的分子机制
8 }6 J8 `! L5 G1.        SET7
9 d9 k1 @: h6 O+ R/ W: G+ c2.        IRF3单甲基化, @5 j& v1 W8 m3 f
3.        干扰素调节因子3（IRF3）/ u! O+ z2 U  q
来源：iNature 2026-09-07 15:18# D* d1 L( W  m& ?
作者的发现揭示了SET7在调控抗病毒先天免疫中的作用，并为影响IRF3激活的IRF3单甲基化提供了见解。" ^& p+ o( h( b8 a/ S
SET7属于SET结构域（SETD）甲基转移酶家族，该家族催化组蛋白和非组蛋白中赖氨酸残基的单甲基化。这一过程可以增强或抑制基因激活。干扰素调节因子3（IRF3）是I型干扰素（IFN）信号通路中的关键转录因子。该通路受多种翻译后修饰调控，这些修饰精细调控IRF3的功能。8 X2 t0 c( j6 Q& _: v7 T
2026年8月25日，中国科学院水生生物研究所肖武汉和刘兴共同通讯在PNAS 在线发表题为SET7-mediated methylation of IRF3 at lysine 98 attenuates antiviral innate immunity的研究论文。该研究将SET7鉴定为IRF3的负调控因子。) |7 y0 L* m6 n5 N7 r" Y2 c
SET7与IRF3相互作用并催化IRF3在赖氨酸98处的单甲基化。这种修饰降低了IRF3磷酸化、二聚化及随后的核转位，从而抑制下游I型干扰素的产生。此外，缺乏set7的斑马鱼以及用抑制剂（R）-PFI-2处理的斑马鱼，对病毒感染表现出更强的抵抗力。
4 n& h5 q0 W% F# _$ c! v) ASet7缺陷小鼠也对RNA和DNA病毒感染表现出更强的抵抗力。作者的发现揭示了SET7在调控抗病毒先天免疫中的作用，并为影响IRF3激活的IRF3单甲基化提供了见解。
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赖氨酸特异性甲基转移酶SET7（亦称SET7/9、SET9、SETD7或KMT5）最初被鉴定为一种向组蛋白H3赖氨酸4添加甲基的酶，在基因激活中发挥作用。SET7后来被发现可靶向多种非组蛋白，包括p53、ERα、Yap、SUV39H1、Gli3、pRb、UHRF1、HIFα、DNMT1、E2F1、AR、RelA、PCAF、STAT3、FOXO3、JMJD2D、PLK1、Rpl29和YY2。
/ I% |4 o6 u) h1 v0 P7 f$ [SET7激活或抑制这些蛋白的活性，从而调控多种细胞过程，包括细胞应激应答、DNA损伤修复、细胞进程和分化以及癌症发展。值得注意的是，SET7也被发现参与抗病毒先天免疫。
( J9 ?. \. L  C8 O% @3 \SET7催化干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）在赖氨酸88处的单甲基化，从而降低其抗病毒活性。SET7还通过减弱IFN相关通路来促进丙型肝炎病毒（HCV）的复制。然而，SET7调控抗病毒先天免疫的精确机制在很大程度上仍然未知。4 k6 z1 [- q% X
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图1.SET7与IRF3相互作用，抑制IRF3介导的抗病毒反应（摘自PNAS ）
* I/ V' s8 C; W! P* i4 S干扰素调节因子3（IRF3）是先天免疫抗病毒应答中的关键转录因子。在病毒感染后，信号级联激活TBK1，后者随后磷酸化IRF3。这导致IRF3二聚化及随后的核转位。随后IRF3作为转录因子发挥作用，激活I型干扰素（IFNs）和干扰素刺激基因（ISGs）。0 l- Q4 d- \- w( {% R' X) R8 ]
IRF3的活性受多种机制的严格调控，包括翻译后修饰（PTMs），这些修饰可有效激活先天免疫同时防止过度激活。甲基化是调节IRF3功能的这样一种PTM，但其作用尚不清楚。2 v$ d! r) U' Z! l
在本研究中，作者发现SET7负向调控RNA和DNA诱导的抗病毒应答。进一步检测揭示，SET7与IRF3相互作用并催化IRF3上K98的单甲基化。这降低了病毒感染期间IRF3的磷酸化、二聚化和核定位，从而导致I型IFN信号的下调。
5 o" x7 y" f2 M* M5 w* t6 [! ?参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.26012971231 U2 x/ f. A" R( k& y' H' U1 H9 n
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