脂肪“遥控”软骨，中山大学郑灿镔团队发现肥胖通过微小囊泡点燃骨关节炎

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Sci Adv：脂肪“遥控”软骨，中山大学郑灿镔团队发现肥胖通过微小囊泡点燃骨关节炎
/ j6 X% `+ y3 ^! J1.        细胞外囊泡（EV-Mito）6 E5 E2 L# h' B0 v. }$ }
2.        骨关节炎（OA）9 M, T0 u4 C8 E" y% f- ~- r
3.        肥胖
" u8 f) u) B! u' z来源：iNature 2026-09-08 15:14
2 E* k( w& g8 G0 z* R$ d. q这些发现定义了一条从脂肪组织指向关节病理的、进化上保守的EV-Mito–mtDNA–cGAS-STING信号轴，并强调了以脂肪为靶向的干预措施作为预防和治疗肥胖相关OA的机制导向策略。
3 {7 k( x. g; ]3 t肥胖是骨关节炎（OA）的一个主要危险因素，然而将脂肪过多与关节退变联系起来的具体机制仍未完全阐明。8 S/ T. e1 n5 @5 c
2026年8月28日，中山大学郑灿镔独立通讯在Science Advances 在线发表题为Adipose-cartilage communication via EV-Mito–mtDNA signaling promotes osteoarthritis progression的研究论文。+ `# q7 S# R: K  \( }) B( Y/ a
该研究发现，脂肪细胞来源且富含线粒体组分的细胞外囊泡（EV-Mito）是致病的介质，它们能够将线粒体DNA（mtDNA）转移至软骨细胞。被内化的mtDNA可激活环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）胞质DNA传感通路，从而在小鼠模型和人类模型中诱导炎症信号、代谢功能障碍、衰老及软骨退变。
5 k1 ], T0 o2 T# M! g' \通过遗传学手段和药物学手段抑制cGAS-STING信号可减轻软骨损伤、疼痛行为和步态异常。人群水平及干预性数据进一步表明，体脂百分比（而非体质指数）与OA风险和严重程度的关联更为密切。
. u/ g5 w7 x* C8 K0 K! u1 E7 `2 W在一个运动队列中，高强度间歇训练能够选择性地降低脂肪含量，并且与滑液EV组分中（富集脂肪相关EV标志物）mtDNA丰度降低、滑液2′,3′-环GMP-AMP水平下降以及OA症状的显著改善相关联。
8 g, l8 r3 ~9 F5 G7 Z: K这些发现定义了一条从脂肪组织指向关节病理的、进化上保守的EV-Mito–mtDNA–cGAS-STING信号轴，并强调了以脂肪为靶向的干预措施作为预防和治疗肥胖相关OA的机制导向策略。
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4 P) o  B# k) t! x. t" q( t骨关节炎（OA）是全球最常见的慢性关节疾病，导致显著的关节功能障碍和生活质量下降。OA的主要病理特征包括软骨细胞代谢失调和细胞衰老。OA的病因和发病机制高度复杂，涉及多种相互关联的因素。常见危险因素包括衰老、关节损伤或过度使用、肥胖、遗传易感性、性别、激素影响、机械应力和关节对线不良。
" y" ]% o$ U0 B其中，肥胖已成为促进OA发生和进展的一个特别强的贡献因素。传统模型将这种关系归因于承重关节（如膝关节和髋关节）的生物力学超负荷，其中过度的机械应力加速软骨退变。然而，近期研究表明，肥胖也影响非承重关节（如颞下颌关节和手关节）的OA进展。
1 l3 W5 k4 u% s0 I这些观察表明，肥胖产生了超越单纯机械负荷的全身性效应。此外，在肥胖驱动的OA背景下，软骨退变和异常软骨下骨重塑的潜在机制挑战了传统的“磨损与撕裂”范式。关节超负荷理论无法完全解释肥胖与OA之间的强相关性。总之，这些发现表明，肥胖诱导的全身性代谢改变在OA发病机制中发挥的作用比先前认识到的更大。
, R0 Z0 Z) V; i! L" A. V脂肪组织除了作为能量储存库外，还作为一个动态的内分泌器官发挥作用。它分泌多种脂肪因子——即调节炎症反应、全身能量平衡以及葡萄糖和脂质代谢的生物活性信号分子。$ r1 ~1 ]+ [) |. z* L' ?4 p
新出现的证据表明，肥胖诱导脂肪组织内分泌和旁分泌功能的深刻变化，从而改变其对远处器官和组织的生理效应。例如，在肥胖状态下，脂肪组织分泌的瘦素和脂联素等脂肪因子水平发生变化。然而，它们的效果是矛盾的，既可以驱动软骨降解，也可以支持软骨修复。
  H; K  K- L$ z7 k* U这种双重性使得难以将肥胖对OA的显著促退变效应完全归因于这些脂肪因子，提示还有其他机制的参与。除经典的可溶性因子外，脂肪细胞还分泌大量细胞外囊泡（EVs）——一类介导组织间通讯的脂肪因子。
* w  O: M8 U- c* V/ H这些脂肪细胞来源的EVs富含生物活性货物，包括蛋白质、RNA、DNA和脂质，并作为细胞间信号传递的重要载体。值得注意的是，EVs可以穿越生物屏障，在体液中循环，并被邻近或远处组织中的受体细胞内化，从而影响其行为和功能。! [- v1 U* y2 h3 X. e
关键地，研究已证实肥胖会改变脂肪细胞来源EVs的丰度和分子组成，突显了它们在适应性细胞间通讯中的作用。这些发现提示了以下假说：肥胖状态下脂肪细胞分泌的EVs可能构成一个关键的内部机制，加剧软骨细胞代谢功能障碍并促进OA进展。
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) B+ D4 G6 `  R5 T0 |' ^: [- n图1.在肥胖相关的OA中，脂肪组织和软骨之间通过EV-Mito进行串扰的示意图概述（摘自Science Advances）5 U1 p% z/ ~4 a7 ?% t4 V, G
在本研究中，作者将脂肪组织来源的细胞外囊泡（AT-EVs）鉴定为一类介导脂肪-软骨通讯并调节软骨稳态的脂肪因子。使用表达脂肪细胞特异性EV报告基因的基因工程小鼠模型，作者证明软骨细胞在体内内化AT-EVs及其携带的线粒体DNA（mtDNA），揭示了一种此前未被认识的细胞间信号传导机制。
: M  N9 Z7 I  ?$ b) l# ^值得注意的是，来源于肥胖脂肪组织的线粒体细胞外囊泡（EV-Mito）被发现可加剧软骨细胞代谢功能障碍并促进细胞衰老。
# S2 I2 L+ Z, Q( E5 @3 T机制研究表明，肥胖相关EV-Mito所携带的mtDNA货物可激活软骨细胞中的环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）信号通路。高强度间歇训练（HIIT）可减少脂肪含量，并与滑液EV组分中（富集脂肪相关EV标志物）mtDNA丰度降低、滑液2′,3′-环GMP-AMP（cGAMP）水平下降以及OA结局改善相关联，支持了以脂肪减少为靶点的干预作为一种临床相关策略。
3 ~6 _0 |! R5 c# k与作者的机制数据一起，这些发现表明，旨在限制脂肪EV-Mito生物发生或中和EV相关mtDNA的方法，特别是当与个性化减脂运动方案相结合时，可能通过阻断致病性脂肪来源的信号传导，成为减轻肥胖驱动的OA的一种有前景途径。7 Z) G  ?& W& }2 d$ X1 B9 y# Q
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee6780
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