复旦大学徐薇/邵志敏/赵世民发现一个蛋白开关同时点燃染色体混乱与化疗耐药

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IF=81！缺氧与感染，殊途同归：复旦大学徐薇/邵志敏/赵世民发现一个蛋白开关同时点燃染色体混乱与化疗耐药
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2.        “非整倍体”2 Z3 z! Y) W! E$ t/ k, }) g
3.        E3泛素连接酶TRIM210 s! v8 _' p  M% w8 p8 A& a
来源：iNature 2026-09-08 14:50
6 k& r) @' P- @- D, `7 [7 U这项研究首次将“缺氧”和“感染”两个癌症恶化的关键推手，与化疗耐药串联在同一条分子链上——为破解非整倍体耐药难题开出了一张值得期待的新处方。( _7 J% q' K& b/ q0 k
癌细胞的染色体数目往往七零八落，这种被称为“非整倍体”的基因组混乱状态几乎存在于所有肿瘤中，既是癌症恶变的标志，也藏着化疗耐药的秘密。
+ ?6 t) I& j5 h& N( O- }长期以来，科学家观察到缺氧、细菌或病毒感染都能诱发非整倍体，但这两类风马牛不相及的环境压力为何指向同一后果，始终没有答案。+ N5 d+ b& X- H: \" \- {
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2026年9月4日，复旦大学徐薇、邵志敏及赵世民共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志发表了题为Infection and α-ketoglutarate/oxygen inhibition converge to CDC20 to promote cancer cell aneuploidy的研究论文，该研究揭开了谜底：它们通过同一个蛋白质开关——CDC20，汇入同一条驱动耐药的信号通路。+ C1 t7 a. c. V7 y6 N% K
CDC20是细胞分裂时确保染色体正确分离的“交通警察”。研究发现，在氧气和α-酮戊二酸供应充足的正常条件下，脯氨酸羟化酶PHD1会对CDC20进行一种特殊的“羟基化”修饰，相当于给它贴上一张保护标签，使其免遭降解，从而维持基因组稳定。
  ]" o$ |1 |6 v7 G* c/ @然而在缺氧或代谢物匮乏时，PHD1活性下降，失去修饰的CDC20增多；与此同时，感染会激活E3泛素连接酶TRIM21——一个专门标记未修饰CDC20的“清道夫”。于是，缺氧“松开保护”，感染“递上逮捕令”，两者协同使CDC20水平急剧下滑。
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文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）5 p/ U: b; H' P  u3 w3 N
CDC20一旦减少，本该被它降解的两个关键底物便开始堆积：一是securin，它是染色体分离的“刹车”，其积累导致染色体在分裂时错配分离，直接造成非整倍体；二是MCL1，一种著名的抗凋亡蛋白，其积累让癌细胞对化疗药物诱导的死亡信号置若罔闻——耐药由此而生。
3 v- N7 k! [7 G+ x1 F& t% \在HPV阳性宫颈癌的临床样本中，研究者恰好观察到CDC20降低、非整倍体比例升高的关联，提示这条通路在真实患者体内同样活跃。- m' ]# ^8 i0 N- D" ^/ b
更令人振奋的是，研究给出了干预窗口：在培养细胞和小鼠肿瘤模型中，抑制TRIM21或激活PHD1来稳定CDC20，能够明显减少非整倍体，并让原本耐药的肿瘤重新对化疗敏感。这也意味着，检测这条通路的活性状态，未来或可帮助医生预判患者是否会耐药，甚至指导联合用药方案。- K* s3 B3 p+ m# k+ T; a, P
当然，研究仍以细胞和小鼠模型为主，临床样本证据尚属相关性观察。TRIM21抑制剂能否成药、在人体内安全有效地稳定CDC20，仍需漫长验证。但这项研究首次将“缺氧”和“感染”两个癌症恶化的关键推手，与化疗耐药串联在同一条分子链上——为破解非整倍体耐药难题开出了一张值得期待的新处方。
: ?4 |0 Y# z3 r# X  R! G参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02956-2
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