复旦大学徐薇/邵志敏/赵世民发现一个蛋白开关同时点燃染色体混乱与化疗耐药

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IF=81！缺氧与感染，殊途同归：复旦大学徐薇/邵志敏/赵世民发现一个蛋白开关同时点燃染色体混乱与化疗耐药
  G! E# H# h% p- q/ q7 x1.        CDC20
2 a/ r) n- W- H- A& E2.        “非整倍体”; U7 y1 S0 @0 n
3.        E3泛素连接酶TRIM21
; K) R/ m$ ~; P1 Y来源：iNature 2026-09-08 14:501 `3 T5 p0 V6 L
这项研究首次将“缺氧”和“感染”两个癌症恶化的关键推手，与化疗耐药串联在同一条分子链上——为破解非整倍体耐药难题开出了一张值得期待的新处方。
6 n- ]' |+ M3 V$ u$ q0 \8 _. c癌细胞的染色体数目往往七零八落，这种被称为“非整倍体”的基因组混乱状态几乎存在于所有肿瘤中，既是癌症恶变的标志，也藏着化疗耐药的秘密。
" R( A5 Y* O. M/ ^8 n4 q长期以来，科学家观察到缺氧、细菌或病毒感染都能诱发非整倍体，但这两类风马牛不相及的环境压力为何指向同一后果，始终没有答案。& J& y: p* b3 R0 E. z$ y6 Y
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2026年9月4日，复旦大学徐薇、邵志敏及赵世民共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志发表了题为Infection and α-ketoglutarate/oxygen inhibition converge to CDC20 to promote cancer cell aneuploidy的研究论文，该研究揭开了谜底：它们通过同一个蛋白质开关——CDC20，汇入同一条驱动耐药的信号通路。' K+ K" ~3 Z/ k3 n9 t
CDC20是细胞分裂时确保染色体正确分离的“交通警察”。研究发现，在氧气和α-酮戊二酸供应充足的正常条件下，脯氨酸羟化酶PHD1会对CDC20进行一种特殊的“羟基化”修饰，相当于给它贴上一张保护标签，使其免遭降解，从而维持基因组稳定。
/ b: ]( U0 y0 W6 M: J然而在缺氧或代谢物匮乏时，PHD1活性下降，失去修饰的CDC20增多；与此同时，感染会激活E3泛素连接酶TRIM21——一个专门标记未修饰CDC20的“清道夫”。于是，缺氧“松开保护”，感染“递上逮捕令”，两者协同使CDC20水平急剧下滑。/ O: A7 {0 t/ g" H. S0 b: |6 `
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文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）0 J2 ?7 d$ V, s4 v1 ?9 Z7 W
CDC20一旦减少，本该被它降解的两个关键底物便开始堆积：一是securin，它是染色体分离的“刹车”，其积累导致染色体在分裂时错配分离，直接造成非整倍体；二是MCL1，一种著名的抗凋亡蛋白，其积累让癌细胞对化疗药物诱导的死亡信号置若罔闻——耐药由此而生。- F3 M# s5 p9 b
在HPV阳性宫颈癌的临床样本中，研究者恰好观察到CDC20降低、非整倍体比例升高的关联，提示这条通路在真实患者体内同样活跃。- h6 F. Z# E7 M& E
更令人振奋的是，研究给出了干预窗口：在培养细胞和小鼠肿瘤模型中，抑制TRIM21或激活PHD1来稳定CDC20，能够明显减少非整倍体，并让原本耐药的肿瘤重新对化疗敏感。这也意味着，检测这条通路的活性状态，未来或可帮助医生预判患者是否会耐药，甚至指导联合用药方案。
) K2 u2 v% [: z6 o7 W当然，研究仍以细胞和小鼠模型为主，临床样本证据尚属相关性观察。TRIM21抑制剂能否成药、在人体内安全有效地稳定CDC20，仍需漫长验证。但这项研究首次将“缺氧”和“感染”两个癌症恶化的关键推手，与化疗耐药串联在同一条分子链上——为破解非整倍体耐药难题开出了一张值得期待的新处方。" \5 q" M5 i1 M$ D: t
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02956-2
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