重庆医科大学杨培增等发现IFT122罕见突变点燃儿童葡萄膜炎

yinfuhua

Adv Sci：当纤毛“运输工”出错，重庆医科大学杨培增等发现IFT122罕见突变点燃儿童葡萄膜炎! h: ]$ X6 l8 f  l! Q
1.        视网膜色素上皮细胞（RPE）
% U0 e2 E4 ?& E( n/ c# ?" V" [2.        特发性儿童葡萄膜炎（IPU）
0 W% G5 l! N" o3.        鞭毛内转运蛋白122（IFT122）/ d% Y' J$ d. l
来源：iNature 2026-09-08 14:10
3 d/ a! `7 `; w1 B; x) z" `# j9 S本研究结果提示IFT122-A773E可通过激活MEK/ERK/FRA1信号轴提升个体罹患IPU的易感性。$ F* q! K( r% W, W% w
特发性儿童葡萄膜炎（IPU）是儿童发生不可逆视力损伤的主要病因，但该病背后的遗传与分子机制尚不明确。
8 @  w. l; y, Y4 k2026年9月2日，重庆医科大学杨培增、陈玲、北京同仁医院侯胜平共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为A Rare De Novo Missense Mutation in IFT122 Confers a Genetic Susceptibility Factor of Idiopathic Pediatric Uveitis Via Trio-based Whole-Exome Sequencing的研究论文。4 n& @$ K1 ?2 J/ C# d
本研究对28个患病家系开展基于三人组的全外显子测序，并针对汉族人群队列中的1953例散发病例进行靶向测序。
( S) w6 p: p: B' [/ `# D! u3 O研究在一个三人组家系中检出鞭毛内转运蛋白122（IFT122）的罕见错义突变A773E，该突变未在散发病例中检出。体内与体外功能实验证实，致病性IFT122-A773E突变会促进炎症因子分泌，并加剧屏障功能损伤。. w2 O" o7 r& D
蛋白质组学后续研究显示，IFT122-A773E可上调激活蛋白-1转录因子亚基（FRA1）的表达。IFT122-A773E突变增强了其与IFT43的相互作用，并上调钙通道，进而激活MEK/ERK信号轴。5 s. B2 q( K' J7 ^, s% n; H: l% @
综上，本研究结果提示IFT122-A773E可通过激活MEK/ERK/FRA1信号轴提升个体罹患IPU的易感性。
' P0 @- J" w# P6 X5 Y+ H* P6 Y& h $ y  n* R% \/ u2 f
葡萄膜炎是一组累及葡萄膜及玻璃体、视网膜、视神经等邻近眼组织的炎症性疾病。反复发作的炎症常会对视网膜与视神经造成不可逆损伤，最终引发永久性视力丧失。儿童葡萄膜炎约占所有葡萄膜炎病例的5%–10%，其中自身免疫病因占儿童病例的67.2%–93.8%。
3 M  @) F5 a4 _3 y) ]6 @, R相较于成人发病型葡萄膜炎，儿童葡萄膜炎病程多呈慢性、无症状表现，往往造成眼部结构进行性损伤。儿童患者常出现诊断延误，原因在于其临床症状隐匿，且眼科检查实施难度较大。此外，儿童葡萄膜炎病情多迁延反复，常规治疗效果不佳。$ D5 G# @5 T1 [% [
部分病例可合并全身性自身免疫病，但仍有相当比例的儿童葡萄膜炎患者未检出明确全身病因或感染诱因，该类病例被定义为特发性儿童葡萄膜炎（IPU）。因此，研发新型诊疗手段具有重要意义。6 Q- v  F* P$ V- S7 Z
包含IPU在内的自身免疫性葡萄膜炎，目前公认由遗传易感性与环境诱因共同复杂作用引发。迄今为止，尚未在IPU中发现明确的孟德尔遗传模式；但部分葡萄膜炎存在家族聚集发病现象，提示该病具备潜在遗传易感基础。
# D/ k: g1 d) N% _" n# Q% P& H* ]/ w高通量测序技术的进步，已在成人葡萄膜炎中定位多个基因位点。但IPU背后的遗传机制仍不明确。筛选IPU易感基因，可为阐释疾病发病机制提供新思路，并助力精准治疗方案的研发。" z% L' }2 v2 ~% ?7 |( c- Z
实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）是应用广泛的小鼠模型，其临床表现与病理改变和人类自身免疫性葡萄膜炎高度相似，因此常被用于探究疾病发病机制与易感因素。构建EAU模型小鼠时，会采用含保守视网膜抗原的佐剂对小鼠进行免疫；抗原提呈细胞可处理该抗原并呈递给初始T细胞，促使初始T细胞分化为效应T细胞。' }& J; F. r3 X% H: |
效应T细胞分泌炎症介质，进而破坏血视网膜屏障（BRB）。BRB受损后，循环免疫细胞与促炎分子浸润视网膜，加剧局部免疫活化，最终造成视网膜损伤。4 O0 i4 f% H3 q1 v

5 D3 B! E4 C8 B5 E图形摘要（摘自Advanced Science ）% F4 K5 z! r. J. d: Z6 r
视网膜色素上皮细胞（RPE）位于视网膜外层，在视网膜细胞互作与免疫调控中发挥关键作用。作为BRB的核心组成部分，RPE可调控物质代谢交换、清除ROS，维持视网膜微环境稳态。RPE损伤与自身免疫性葡萄膜炎密切相关。
' |4 i. b0 Z$ D% ^$ d上述研究证实，RPE功能异常参与自身免疫性葡萄膜炎的发病进程。本研究旨在筛选与IPU相关的遗传变异，并进一步探究其潜在功能及分子机制，为阐明IPU发病机理奠定理论基础，同时为后续精准化、个体化治疗提供研究依据。5 M1 m" O3 v7 ~, d( ^
为此，本研究对28例患儿及其无病亲生父母开展三人组全外显子测序（WES），同时对1953例散发性IPU病例进行测序。本研究结果有望为IPU提供潜在治疗靶点。
8 v3 p3 A1 ~3 u6 d( M参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.76991
5 m2 ]) C6 ~  o( e8 G9 z' u. z