PNAS：上海中医药大学栾鑫等团队鉴定CTGF⁺ CAFs亚群为PDAC基质互作核心

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PNAS：上海中医药大学栾鑫等团队鉴定CTGF⁺ CAFs亚群为PDAC基质互作核心，小分子靶向打开纤维化微环境新策略
6 F" B, [1 k; Y1.        高表达结缔组织生长因子（CTGF）
& a" J; m5 P' B8 |$ {2.        QX03-46
6 N3 G; r7 v; I3.        胰腺导管腺癌（PDAC）
  V; T; K# f$ P4 S) j来源：iNature 2026-09-11 15:480 e# U2 a; f, V# g- M, S' m
作者的发现阐明了CTGF⁺ CAFs在PDAC进展中的关键作用，并将QX03-46定位为靶向纤维化TME的有前景治疗候选物。
* ~7 n$ ?& y9 M- k; a, l7 `胰腺导管腺癌（PDAC）的特征是高度纤维化的肿瘤微环境（TME），主要由癌症相关成纤维细胞（CAFs）驱动。由于CAFs的高度异质性和多样化的生物学行为，当前靶向CAFs的策略在临床上的获益有限。2 p1 V; F% f+ s4 y$ |# K( k
2026年9月2日，上海中医药大学栾鑫，中国医学科学院北京协和医学院张卫东和中国科学院杭州医学研究所覃江江共同通讯在PNAS在线发表题为Targeting CTGF+ cancer-associated fibroblasts disrupts tumor–stroma crosstalk in pancreatic ductal adenocarcinoma的研究论文。
7 {6 ^! Q1 T" _1 y! G该研究鉴定了一个以高表达结缔组织生长因子（CTGF）为标志的CAFs亚群，该亚群增强肿瘤细胞迁移并与晚期PDAC分期相关。
1 u: c; T3 n, [通过结合计算机筛选和功能测定，作者鉴定了DP作为首个靶向CTGF的小分子抑制剂。通过对DP的结构优化，合成了一系列衍生物，从中鉴定出最优化合物QX03-46。使用QX03-46靶向CTGF⁺ CAFs可显著破坏CTGF/TGF-β1信号轴并抑制CAF功能，导致细胞外基质沉积和致癌细胞因子分泌减少。此外，它还增强了抗程序性细胞死亡配体1治疗的疗效，促进了更有利的免疫应答。$ Y! X9 l/ i( T, Q; I0 O
作者的发现阐明了CTGF⁺ CAFs在PDAC进展中的关键作用，并将QX03-46定位为靶向纤维化TME的有前景治疗候选物。4 X  n" s. E3 z; `: E

: a% l7 L0 h3 `1 P' T- B3 E% t胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死性恶性肿瘤，预后极差，很大程度上由其高度促结缔组织增生的肿瘤微环境（TME）所驱动。PDAC TME的一个定义性特征是癌症相关成纤维细胞（CAFs）的大量积累，这些细胞在肿瘤进展、免疫调节和治疗耐药中发挥关键作用。7 s6 u5 `; P1 r" \
CAFs表现出显著的异质性，并与癌细胞和其他基质成分进行复杂的串扰，以促进肿瘤生长、转移以及对化疗和免疫治疗的耐药。这种功能多样性由不同的CAFs亚群所支撑，包括肌成纤维细胞CAFs（myCAFs）、炎症性CAFs（iCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs），每个亚群对PDAC发病机制均有独特贡献。
" t# {! P  |/ J尽管它们在驱动肿瘤进展中的作用已被充分确立，但靶向PDAC中CAFs的治疗策略已产生不一致的临床结局，突显了对更精确的方法来调节特定CAF亚群的迫切需求。8 J9 i; s1 Y& h# U3 B( @
结缔组织生长因子（CTGF）——一种在纤维化病理和多种癌症中强烈上调的基质细胞蛋白——已成为PDAC基质中的高优先级治疗靶点。作为细胞外基质（ECM）沉积、纤维发生和CAF激活的核心调控因子，CTGF是纤维化肿瘤微环境的核心驱动因素。) n3 T4 i: ^: N* Q2 Q) k2 H
在PDAC中，升高的CTGF表达与患者生存期差以及放大肿瘤-基质串扰相关，后者促进促结缔组织增生性进展和免疫逃逸。机制上，CTGF直接结合TGF-β1，并作为TGF-β信号的关键放大器，促进CAFs中TGF-β1的分泌、激活和下游通路转导，以强化纤维化的、肿瘤许可性的基质微环境。
% O2 d; t5 k1 x) Y# x/ ^总之，这些特性将CTGF定位为破坏PDAC中病理性肿瘤-基质相互作用和减轻纤维化的有力靶点。单细胞RNA测序（scRNA-seq）的快速发展极大地深化了作者对CAF异质性的理解，并进而描绘了CTGF在离散CAF亚群中的功能。靶向CTGF⁺ CAF亚群具有特殊的治疗前景，因为其在构建肿瘤支持性基质结构和驱动PDAC恶性进展中具有不可替代的作用。
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  A) n8 A% c0 F1 c图1.QX03- 46增强抗PD- L1免疫治疗，延长动物生存期（摘自PNAS ）
+ V1 m; [# g2 J6 [7 R* ?在本研究中，作者使用scRNA-seq来鉴定和表征人PDAC中一个独特的CTGF⁺ CAF亚群，并证明了其强效的促肿瘤功能。作者鉴定了DP作为首个靶向CTGF的小分子抑制剂。此外，作者对DP进行了系统的结构优化，并生成了先导衍生物QX03-46，该化合物在体外和体内临床前模型中均接受了全面的功能评估。$ u9 X' D0 t: v$ w) S- F
QX03-46治疗显著抑制了肿瘤生长，减少了异常的ECM沉积，并增强了抗肿瘤免疫应答，突显了其在PDAC中的治疗潜力。总之，作者的数据表明，以QX03-46为例的小分子靶向CTGF⁺ CAFs克服了传统泛CAF靶向策略的关键局限性，并代表了PDAC的一种有前景的治疗模式。
, C! }1 G# q, s. V+ u" X) w( X7 v参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2535905123/ \# c; |" m! z  V6 u) g8 a6 m1 f
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