Nature：猴痘病毒的“变形记”！一个蛋白的姿势调整如何启动基因组复制？

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Nature：猴痘病毒的“变形记”！一个蛋白的姿势调整如何启动基因组复制？
: M2 ^1 y, j2 w1.        药物靶点- }3 @, Y9 M3 r3 ]- w' P
2.        冷冻电镜技术' r; X) ~" l0 X/ x" ]/ M' c
3.        复制体" q$ I7 V% [) l- e  v; `+ k4 Z
4.        猴痘病毒" o% W; X+ z5 a# L: U. r* N; t" j
来源：生物谷原创 2026-09-11 14:04
% k& b2 \2 C! ^' [这项发现的核心，是一种类似开关的构象变化：两个关键蛋白结合时发生的形状调整，启动了病毒基因组的复制。  l! ^1 {4 q; |: y, P& q, p
猴痘并非新面孔，1958年，科学家在动物体内首次发现猴痘病毒；1970年，第一例人类感染病例被记录；此后很长一段时间，其主要在中非和西非部分地区流行，并未引起全球警觉。但2022年之后，情况发生了变化。美国CDC数据显示，自2022年以来，猴痘疫情已在全球122个国家造成超过10万例人类感染，WHO先后两次将其列为国际关注的突发公共卫生事件。大多数病例症状相对温和，但重症和并发症可能导致失明，甚至死亡。更棘手的是，尽管疫苗可用于预防猴痘及其近亲天花，目前却没有任何一种抗病毒药物被证实对猴痘有效，曾被寄予厚望的药物特考韦瑞（tecovirimat）在大规模临床试验中未能达到预期疗效。
& X1 l* c+ \3 _* J' B9 |8 W  O3 _在这样的背景下，理解猴痘病毒复制的底层机制就不只是满足好奇心，而是为药物研发提供精确的“靶点地图”。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structure and operating principles of a monkeypox virus replisome”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了猴痘病毒复制机器在组装时的结构性“变形”过程。这项发现的核心，是一种类似开关的构象变化：两个关键蛋白结合时发生的形状调整，启动了病毒基因组的复制。9 f8 ?/ v; J7 G% b# E
猴痘病毒是一种双链DNA病毒，基因组庞大，其聚合酶由三个亚基组成：催化亚基F8，以及异二聚体持续因子A22和E4。病毒聚合酶必须与六聚体解旋酶-引物酶E5协同，才能启动基因组复制；此前，科学家已经分别解析了E5和聚合酶单独存在时的结构，但两者如何组装成一个有功能的复制体，一直不清楚，单独存在时，E5处于自抑制构象，解旋酶活性极弱，它是如何被激活的同样是个谜？1 A; k- g6 j' q" a9 K5 a5 j- M
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猴痘病毒复制体的冷冻电镜结构
3 l0 g$ ^9 ~3 J' g( P5 t6 T文章中，研究人员利用冷冻电镜，解析了结合DNA的猴痘病毒复制体结构。这个复制体包含聚合酶全酶（F8、A22和E4）以及E5解旋酶六聚体。结果显示，在复制体组装过程中，E5发生了大规模的构象变化，使其两个引物酶结构域能够与聚合酶的F8拇指结构域和A22亚基发生相互作用。生化实验和单分子实验进一步表明，E5的这种构象变化与解旋酶激活相耦合，并增强了引物酶活性。
' }5 W- K0 k, b# D$ `! A用更直白的话说，当E5独自待着时，它的引物酶区域蜷缩在解旋酶中心，堵住了DNA需要通过的解旋通道，整个蛋白处于“休眠”状态。当聚合酶结合上来，就像一只手把引物酶区域从通道里拽了出来，整个装置随之打开，开始工作。冷冻电镜提供的是一帧帧接近原子分辨率的“快照”，而光学镊子则实时捕捉到了复制体开始解旋DNA双螺旋的瞬间。当研究人员把聚合酶加入解旋酶-引物酶复合物后，完整组装的复制体果然开始运转。两种技术相互印证，把静态结构与动态功能对上了号。
% \* C' S) c1 k0 W  Y1 c7 R研究人员表示，这项研究中，他们首次解析了结合DNA的猴痘病毒完整复制体结构，包含聚合酶全酶与E5解旋酶六聚体；揭示了E5在组装过程中发生的大规模构象变化，及其与解旋酶激活和引物酶活性增强的耦合关系；阐明了聚合酶如何通过物理互动，把E5从自抑制状态中“解放”出来；以及冷冻电镜与光学镊子联用，在近原子分辨率与实时动态之间建立了桥梁。这些发现回答了一个基础但关键的问题：猴痘病毒的聚合酶与解旋酶-引物酶，究竟是如何协调彼此活性、共同完成DNA复制的。
. ~, u& x6 l/ m% r5 t( P1 ~. S这项研究本身并不直接提供药物靶点，也没有测试任何候选化合物，研究人员把病毒复制机器在组装和激活时的样子与动作，尽可能精确地描绘出来，对于猴痘这类不断演变的病原体，这种基础结构信息，或许正是未来抗病毒策略的起点。（生物谷Bioon.com）
7 s( ~# [' t) y1 _1 U+ n  o参考文献：$ M4 Y5 U3 v6 E* \1 S% w
Yu, Z., Sathyanarayana, P., Tan, J.M.J. et al. Structure and operating principles of a monkeypox virus replisome. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-026-10937-2.
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