胰腺癌的免疫“陷阱”！《Nature》发现丝氨酸蛋白酶锁住T细胞

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胰腺癌的免疫“陷阱”！《Nature》发现丝氨酸蛋白酶锁住T细胞
+ o8 C7 D# X( k5 F! m, z& e1.        胰腺癌
8 v  d+ B7 B) u$ Y, x+ P5 y6 ]2.        免疫逃逸
2 p. C& G% V! g5 c/ U3.        SERPINE1/2, z% Z3 A9 t! ]. ^
来源：iNature 2026-09-11 11:58
& n4 o# G8 m6 u本研究通过空间功能基因组学精准定位到“施工材料”（SERPINE1/2）和“施工队”（巨噬细胞），为打破免疫抑制微环境、让PD-1抑制剂“进场”提供了分子靶点和联合用药策略。
9 X4 M/ I+ ~! G2 z胰腺癌被称为“癌中之王”，五年生存率仅约13%。它不仅是长得快，更擅长“关门谢客”——肿瘤微环境（TME）中充斥着免疫抑制性巨噬细胞和大量细胞外基质，CD8⁺杀伤性T细胞很难浸润进去，即使进去也容易“熄火”。这种免疫抑制微环境是免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）在胰腺癌中疗效不佳的核心原因之一。5 L! T! b* e5 Z: g2 j8 x
2026年9月9日，西奈山医学院Brian D. Brown团队在Nature 在线发表题为A serpin–myeloid axis in pancreatic cancer heterogeneity and immune evasion的研究论文。, i; R8 S4 a" M: _  N- Q
本研究采用一种前沿的“空间功能基因组学”方法Perturb-map，把基因编辑和空间定位结合起来，回答了两个关键问题：PDAC的免疫抑制微环境是所有肿瘤细胞一起造成的，还是某些特定克隆“精心布置”的？答案很明确——是后者。
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研究发现，SERPINE1（产物PAI1）和SERPINB2（产物PAI2）这两类丝氨酸蛋白酶，是免疫逃逸的关键“总指挥”。它们由特定PDAC亚群分泌，像施工队一样促进纤维蛋白沉积，搭建出富含纤维蛋白的“围墙”；巨噬细胞被招募并停留在“围墙”内，却转向免疫抑制状态，而 cytotoxic T 细胞则被拒之门外。6 B, [$ m' ]! M2 {" n7 A" \& U

9 J1 i& N; u5 {1 J文章模式图（图源自Nature ）
! [- O0 @5 ?' a7 Y) k, W1 k这一“丝氨酸蛋白酶-纤维蛋白-巨噬细胞”轴的发现，为“怎么拆掉围墙”提供了清晰思路：敲除或药物抑制PAI1、PAI2或CD18（整合素），能恢复T细胞浸润、改善肿瘤控制，并且与抗PD-1产生协同增效。
; ]7 Q4 \  f# ?0 X" G( ?* K简单来说：传统研究多把TME当成“黑箱”，本研究通过空间功能基因组学精准定位到“施工材料”（SERPINE1/2）和“施工队”（巨噬细胞），为打破免疫抑制微环境、让PD-1抑制剂“进场”提供了分子靶点和联合用药策略。) G' I1 B% e! E7 F: L5 h/ i& F* u  V- i
客观评价与边界：
0 x3 W+ P, @/ n6 Q' F需客观指出，本研究主要证据来自小鼠模型及PDAC细胞系，SERPINE1/2在人类PDAC患者肿瘤中的时空分布及与预后的关系，还需更大规模临床样本验证；PAI1/CD18抑制剂的特异性及安全性也有待评估。但这一研究把“免疫抑制微环境”从组织学描述推进到分子机制层面，为克服胰腺癌免疫治疗耐药提供了值得进一步探索的方向。
) ?, q; D" D  B7 W- p4 ^参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11002-8# E( _( z6 k3 w4 Q# C