胰腺癌的免疫“陷阱”！《Nature》发现丝氨酸蛋白酶锁住T细胞

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胰腺癌的免疫“陷阱”！《Nature》发现丝氨酸蛋白酶锁住T细胞( L1 P: F( ?" Y# K  q+ {- n& L# p
1.        胰腺癌) K3 h; K- s! ~7 A
2.        免疫逃逸$ O5 H9 c& k2 X; b6 Y
3.        SERPINE1/2; C! B+ O, \' o5 N+ O( L+ U* d9 L
来源：iNature 2026-09-11 11:58
. b( m5 d  z6 y* \本研究通过空间功能基因组学精准定位到“施工材料”（SERPINE1/2）和“施工队”（巨噬细胞），为打破免疫抑制微环境、让PD-1抑制剂“进场”提供了分子靶点和联合用药策略。! K8 e! j9 h1 a' C( d4 J
胰腺癌被称为“癌中之王”，五年生存率仅约13%。它不仅是长得快，更擅长“关门谢客”——肿瘤微环境（TME）中充斥着免疫抑制性巨噬细胞和大量细胞外基质，CD8⁺杀伤性T细胞很难浸润进去，即使进去也容易“熄火”。这种免疫抑制微环境是免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）在胰腺癌中疗效不佳的核心原因之一。& D% X. \9 f! v. t2 |2 }
2026年9月9日，西奈山医学院Brian D. Brown团队在Nature 在线发表题为A serpin–myeloid axis in pancreatic cancer heterogeneity and immune evasion的研究论文。
, a2 g  v4 Q  m1 x4 `& }' v1 f% A本研究采用一种前沿的“空间功能基因组学”方法Perturb-map，把基因编辑和空间定位结合起来，回答了两个关键问题：PDAC的免疫抑制微环境是所有肿瘤细胞一起造成的，还是某些特定克隆“精心布置”的？答案很明确——是后者。$ Y. T% {* c+ `! F( V( B
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研究发现，SERPINE1（产物PAI1）和SERPINB2（产物PAI2）这两类丝氨酸蛋白酶，是免疫逃逸的关键“总指挥”。它们由特定PDAC亚群分泌，像施工队一样促进纤维蛋白沉积，搭建出富含纤维蛋白的“围墙”；巨噬细胞被招募并停留在“围墙”内，却转向免疫抑制状态，而 cytotoxic T 细胞则被拒之门外。
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& O7 z  }1 M1 n$ _, w文章模式图（图源自Nature ）
$ y$ i& W2 y9 j+ D# u+ P. t( p这一“丝氨酸蛋白酶-纤维蛋白-巨噬细胞”轴的发现，为“怎么拆掉围墙”提供了清晰思路：敲除或药物抑制PAI1、PAI2或CD18（整合素），能恢复T细胞浸润、改善肿瘤控制，并且与抗PD-1产生协同增效。" X$ Z" C9 z0 E( h
简单来说：传统研究多把TME当成“黑箱”，本研究通过空间功能基因组学精准定位到“施工材料”（SERPINE1/2）和“施工队”（巨噬细胞），为打破免疫抑制微环境、让PD-1抑制剂“进场”提供了分子靶点和联合用药策略。
/ S/ r! v  T8 P5 o$ j+ s- t客观评价与边界：
- v5 j# R/ Q0 f1 z# @( [" J9 u7 Z需客观指出，本研究主要证据来自小鼠模型及PDAC细胞系，SERPINE1/2在人类PDAC患者肿瘤中的时空分布及与预后的关系，还需更大规模临床样本验证；PAI1/CD18抑制剂的特异性及安全性也有待评估。但这一研究把“免疫抑制微环境”从组织学描述推进到分子机制层面，为克服胰腺癌免疫治疗耐药提供了值得进一步探索的方向。
8 s0 i. x3 u( {& t  z: ]* q  j参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11002-8( v) {0 Y7 _8 r+ T$ J