胰腺癌的免疫“陷阱”！《Nature》发现丝氨酸蛋白酶锁住T细胞

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胰腺癌的免疫“陷阱”！《Nature》发现丝氨酸蛋白酶锁住T细胞4 b' U& r3 v* `# P7 D( }
1.        胰腺癌
! S- {8 U2 g) r. O- v( {2.        免疫逃逸
$ S3 Q+ P3 A9 d3.        SERPINE1/2
7 @% W: ^/ ?- [8 I- k来源：iNature 2026-09-11 11:58
8 A7 q; a) O7 e! g' _' H+ N本研究通过空间功能基因组学精准定位到“施工材料”（SERPINE1/2）和“施工队”（巨噬细胞），为打破免疫抑制微环境、让PD-1抑制剂“进场”提供了分子靶点和联合用药策略。0 U& y: Q# J) T8 }' O
胰腺癌被称为“癌中之王”，五年生存率仅约13%。它不仅是长得快，更擅长“关门谢客”——肿瘤微环境（TME）中充斥着免疫抑制性巨噬细胞和大量细胞外基质，CD8⁺杀伤性T细胞很难浸润进去，即使进去也容易“熄火”。这种免疫抑制微环境是免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）在胰腺癌中疗效不佳的核心原因之一。
9 ?3 G' C  [& f* x6 ~2 H$ r% R5 `2026年9月9日，西奈山医学院Brian D. Brown团队在Nature 在线发表题为A serpin–myeloid axis in pancreatic cancer heterogeneity and immune evasion的研究论文。. Z% f2 Q/ M9 N
本研究采用一种前沿的“空间功能基因组学”方法Perturb-map，把基因编辑和空间定位结合起来，回答了两个关键问题：PDAC的免疫抑制微环境是所有肿瘤细胞一起造成的，还是某些特定克隆“精心布置”的？答案很明确——是后者。
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研究发现，SERPINE1（产物PAI1）和SERPINB2（产物PAI2）这两类丝氨酸蛋白酶，是免疫逃逸的关键“总指挥”。它们由特定PDAC亚群分泌，像施工队一样促进纤维蛋白沉积，搭建出富含纤维蛋白的“围墙”；巨噬细胞被招募并停留在“围墙”内，却转向免疫抑制状态，而 cytotoxic T 细胞则被拒之门外。1 r8 p) b5 R' @6 y; C

; b" g0 }5 {8 H6 _: w$ Z3 y  X文章模式图（图源自Nature ）
( M/ G, p! T" I这一“丝氨酸蛋白酶-纤维蛋白-巨噬细胞”轴的发现，为“怎么拆掉围墙”提供了清晰思路：敲除或药物抑制PAI1、PAI2或CD18（整合素），能恢复T细胞浸润、改善肿瘤控制，并且与抗PD-1产生协同增效。
- m1 |- d. s% a简单来说：传统研究多把TME当成“黑箱”，本研究通过空间功能基因组学精准定位到“施工材料”（SERPINE1/2）和“施工队”（巨噬细胞），为打破免疫抑制微环境、让PD-1抑制剂“进场”提供了分子靶点和联合用药策略。) C4 ~1 k8 q/ }% e' F3 h
客观评价与边界：( b' S. h9 |  E3 a$ T! R- a9 o
需客观指出，本研究主要证据来自小鼠模型及PDAC细胞系，SERPINE1/2在人类PDAC患者肿瘤中的时空分布及与预后的关系，还需更大规模临床样本验证；PAI1/CD18抑制剂的特异性及安全性也有待评估。但这一研究把“免疫抑制微环境”从组织学描述推进到分子机制层面，为克服胰腺癌免疫治疗耐药提供了值得进一步探索的方向。* ^- f% o9 ?/ I' H
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11002-85 M' }7 e. {& x  @/ K* F5 F% @2 G