复旦大学苏锋涛/郭小毛/孔琳发现从局部杀伤到全身控瘤的进化之路

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Sci Adv：低剂量碳离子的“免疫反攻”：复旦大学苏锋涛/郭小毛/孔琳发现从局部杀伤到全身控瘤的进化之路: ]; o* o' ~8 P* V
来源：iNature 2026-09-12 09:35
, t0 @% G0 `6 z/ Z7 c7 K该研究揭示了一种剂量非依赖性的、高LET特异性的新范式：2 Gy物理剂量的碳离子照射即可激发抗肿瘤免疫。
, x0 P. G& q/ D! d1 `# \, N放射治疗能够增强免疫治疗效果，然而常规的2 Gy X射线分次照射主要诱导细胞凋亡，而强效的免疫原性细胞死亡（ICD）则更常与高剂量照射方案相关。; p5 g$ b2 B, \
2026年8月26日，复旦大学苏锋涛，郭小毛和孔琳共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Carbon ion irradiation at a clinically used dose rewires super-enhancers to drive necroptosis and systemic immunity”的研究论文。该研究揭示了一种剂量非依赖性的、高LET特异性的新范式：2 Gy物理剂量的碳离子照射即可激发抗肿瘤免疫。尽管其直接杀伤肿瘤细胞的能力低于8 Gy X射线，但碳离子能够将细胞死亡路径重编程为MLKL依赖的坏死性凋亡，并触发NF-κB驱动的炎症级联反应（IL1A/B、CXCL1/2/3），在免疫原性上超越了X射线。
( O1 \; G4 c9 q4 \8 a. i2 I, s+ E多组学分析表明，由簇集性DNA损伤驱动的超级增强子重塑，构成了一个表观遗传开关——该开关抑制cIAP1/2-caspase-8介导的凋亡，同时许可炎症性坏死性凋亡的发生。MLKL的药理学抑制可完全消除碳离子放射治疗（CIRT）所引发的这些应答。在体内实验中，2 Gy CIRT能够驱动远隔效应，伴随CD8⁺ T细胞浸润增加和功能增强。综上所述，这些发现确立了CIRT作为一种兼具可行性和免疫刺激性的放射治疗方式——通过超级增强子介导的死亡与炎症重编程，将局部照射转化为系统性肿瘤控制，为将碳离子整合入下一代放射免疫联合治疗提供了机制性理论依据。
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) y$ t7 w9 Q0 N+ |癌症免疫治疗通过免疫检查点阻断（ICB）和过继性T细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，产生了持久的临床应答。然而，其在实体瘤中的疗效仍然有限，主要归因于免疫学上“冷”肿瘤微环境（TME）的普遍存在，其特征为T细胞浸润差、抗原性低以及促炎信号有限。放射治疗已成为重编程TME、增强肿瘤免疫原性以及与免疫治疗协同的有前景策略。然而，临床广泛使用的常规X射线分次照射方案（如每次2 Gy）无法诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而限制了其免疫刺激能力。& v+ t/ @3 |; z) U: J; b
ICD代表一种受调控的细胞死亡程序，不仅能消除肿瘤细胞，还能启动抗肿瘤免疫，因为损伤相关分子模式（DAMPs）的释放可接合树突状细胞并启动CD8⁺ T细胞应答。在能够引发ICD的受调控死亡方式中——包括坏死性凋亡、细胞焦亡和铁死亡——光子放疗的主要结局即凋亡，通常在免疫学上是沉默的。相比之下，坏死性凋亡是一种由受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）、RIPK3和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）介导的裂解性、促炎性细胞死亡形式；磷酸化的MLKL寡聚化并转位至质膜形成孔道，驱动DAMPs释放和炎症信号。Caspase-8充当凋亡与坏死性凋亡之间的分子开关，在正常条件下抑制后者。
5 l. ^7 |% R2 e" x" @/ `, b
/ J; {. j: r+ g7 z: q  Z2 ]图1.MLKL抑制促进凋亡通路活性，减弱碳离子照射诱导的炎症信号（摘自Science Advances ）/ U  k$ j  X7 }9 M
高剂量光子照射可强效激活抗肿瘤免疫，以大分割立体定向体部放疗（SBRT）或立体定向消融放疗（SABR）为例，这些方案在特定肿瘤类型和局限性疾病中已显示出显著的免疫刺激效应以及与免疫检查点阻断的良好协同作用。相比之下，全球范围内大多数放疗仍依赖于约每次2 Gy的常规分次方案，在此方案下强效免疫原性应答通常不太明显。因此，一个关键的转化挑战仍然存在：如何在标准临床辐射剂量范围内诱导坏死性凋亡等ICD。
5 E) ^$ J% w5 V. I$ x碳离子放疗（CIRT）——一种高线性能量转移（LET）方式——在物理和生物学方面均优于X射线，被视为癌症放疗的重要新兴方向。布拉格峰使得剂量能够精确沉积在肿瘤部位，同时保护周围组织；高LET诱导密集的、簇集性DNA双链断裂（DSBs），这些断裂比光子诱导的损伤更复杂且更难以修复，赋予其优越的肿瘤致死性。然而，临床相关剂量的碳离子（如每次2 Gy）是否能够激活坏死性凋亡并增强抗肿瘤免疫仍不清楚。
1 O0 Q; W& j: A0 e9 |除DNA损伤外，表观遗传调控已成为放射应答的核心决定因素。特别是超级增强子（SEs）——组蛋白H3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）标记的增强子大簇——作为细胞身份、应激适应和免疫信号传导的转录枢纽。然而，SE重塑是否将碳离子诱导的DNA损伤与坏死性凋亡和免疫原性联系起来，仍是未知的。
! e8 s0 m. ?1 C8 \  s在此，作者证明2 Gy CIRT可有效诱导MLKL依赖的坏死性凋亡和强效促炎细胞因子产生，甚至超过高剂量（8 Gy）X射线。多组学分析揭示，簇集性DNA损伤重塑SE景观，将细胞命运从cIAP1/2-caspase-8介导的凋亡转向NF-κB驱动的炎症性坏死性凋亡。在鼠模型中，CIRT通过增强CD8⁺ T细胞活化和坏死性凋亡介导的免疫刺激，引发了强效的远隔效应。总之，作者的发现揭示了碳离子照射驱动免疫激活的一种此前未被认识的、剂量非依赖性机制，并将SE重塑确定为辐射诱导肿瘤免疫原性的核心调控因子。这些见解为将CIRT整合入下一代实体瘤放射免疫联合治疗策略提供了机制性理论依据。
/ J+ j' y+ I5 W! r: o: D参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec7590
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