南方科技大学李志杰等发现IBI3019用三抗解决皮疹和耐药

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Cancer Res：把EGFR抗体“钉”在肿瘤上：南方科技大学李志杰等发现IBI3019用三抗解决皮疹和耐药
6 N7 f  Y( V% Q来源：iNature 2026-09-13 15:48
8 v: j$ T5 \0 w& F8 }6 M该研究用一种双特异性抗体（bsAb）共靶向EGFR和钙黏蛋白-17（CDH17），通过减少皮肤相关毒性并实现优于EGFR或c-MET/EGFR靶向抗体的肿瘤生长抑制，克服了这些局限性。# E  J# O- M' Y' k7 h5 V
表皮生长因子受体（EGFR）信号的强效和持续抑制对于抑制结直肠癌（CRC）生长至关重要，但当前EGFR疗法常受限于不完全的EGFR阻断和靶上/脱瘤毒性，特别是皮疹。% w4 ]0 J" F& B! S. ^8 d% s
2026年9月1日，南方科技大学李志杰和信达生物Tiongsun Chia共同通讯在Cancer Research 在线发表题为“The Trispecific Antibody IBI3019 Integrates CDH17-Enhanced EGFR Antagonism with Optimized CD16A Engagement to Elicit Potent Antitumor Activity with Minimal Toxicity ”的研究论文。该研究用一种双特异性抗体（bsAb）共靶向EGFR和钙黏蛋白-17（CDH17），通过减少皮肤相关毒性并实现优于EGFR或c-MET/EGFR靶向抗体的肿瘤生长抑制，克服了这些局限性。
; O$ f$ q2 k: O* ]/ R; M3 H机制上，高亲和力CDH17结合臂将EGFR/CDH17 bsAb锚定在肿瘤细胞表面，促进未结合或新合成EGFR的快速接合。这种“锚定和捕获”机制使得EGFR/CDH17 bsAb能够实现对EGFR通路优于西妥昔单抗和amivantamab的更优和更持久的抑制。进一步整合抗CD16A纳米抗体将EGFR/CDH17 bsAb转化为一种三特异性自然杀伤（NK）细胞衔接器。广泛的型式筛选揭示，NK细胞激活受肿瘤抗原结合Fab与抗CD16A纳米抗体之间空间距离的显著影响，较长的距离损害了庞大的CD45磷酸酶从免疫突触的排除，导致细胞毒性显著降低。因此，广泛采用的Morrison型抗体在性能上始终不如CD16A-TAA-Fab间距较短的结构。最终优化分子为IBI3019——一种CDH17/EGFR/CD16A三特异性抗体，整合了CDH17增强的强效EGFR阻断与高效NK细胞接合的最优结构。它在食蟹猴中表现出优越的体内疗效和良好的安全性，未观察到皮肤毒性。这些有前景的临床前发现支持IBI3019的临床开发。! a, K2 V( ^# }9 o
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结直肠癌（CRC）在全球发病率和死亡率中均位列前三，代表着一个重大的未满足医疗需求。在RAS野生型转移性CRC患者中，抗EGFR单克隆抗体（如西妥昔单抗和帕尼单抗）联合化疗仍然是一线和二线治疗的基石，反映了这些肿瘤对EGFR信号的强致癌依赖性。然而，正常皮肤中高EGFR表达驱动了类别特异性皮肤毒性，包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎和睫毛过长，发生率高达90%，≥3级事件发生在10-20%的患者中。这些毒性常损害生活质量，并在约三分之一的患者中导致剂量减少、治疗延迟或停药。
3 @6 `" s7 P) p! V9 W2 B! v" {近期FDA批准adagrasib（一种KRASG12C抑制剂）联合西妥昔单抗，突显了将抗EGFR抗体与RAS通路抑制剂联合的临床潜力。然而，下一代泛RAS抑制剂常保留对野生型RAS（EGFR的关键下游效应物）的一定亲和力。因此，将抗EGFR单克隆抗体与泛RAS抑制剂联合可能通过在健康皮肤细胞中产生对EGFR/RAS通路的协同靶向抑制而加剧皮肤毒性，从而限制了这种有前景方法的安全窗和潜在疗效。
8 \3 n' x/ m+ I; m钙黏蛋白-17（CDH17），亦称LI-cadherin（肝-肠钙黏蛋白），是钙黏蛋白超家族的一个非典型成员，在维持胃肠道细胞-细胞粘附和组织结构中发挥关键作用。与经典钙黏蛋白不同，CDH17具有七个胞外钙黏蛋白结构域和一个缺乏连环蛋白结合位点的短胞质尾部。在生理上，它对肠上皮屏障完整性、极性、营养吸收和胎儿肝脏发育至关重要。CDH17在胃肠道癌症中过表达，包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌和肝细胞癌。在正常成体组织中，其表达高度局限于小肠、结直肠和阑尾上皮细胞的基底外侧表面，以及胰腺排泄管中，而在所有其他正常组织（包括皮肤、肺、乳腺、肾脏、肝实质和造血细胞）中基本不表达。这种独特的表达谱使得CDH17成为靶向治疗的有吸引力的肿瘤相关抗原，可实现肿瘤选择性递送，同时保护富含EGFR的正常组织。, N" J$ e# ~# G: Z9 _: \

5 `) G% _- o* _# V( Z图1.结直肠癌中CDH17和EGFR的共表达（摘自Cancer Research ）
* m) Y0 @7 O/ W6 |8 }% |7 FCD16A（FcγRIIIA）是自然杀伤（NK）细胞上的关键激活受体，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）——治疗性抗体消除肿瘤细胞的主要机制之一。在此过程中，肿瘤靶向抗体的Fc区通过CD16A将癌细胞与NK细胞桥接，诱导相关FcεRIγ和/或CD3ζ链中ITAM的磷酸化，从而触发信号级联，迅速导致NK细胞脱颗粒、穿孔素和颗粒酶的极性分泌，以及随后靶向肿瘤细胞的凋亡。利用这种内在的细胞毒性通路，已开发了一类基于CD16A的NK细胞衔接器。这些多特异性NK衔接器被策略性地工程化，一端以高亲和力结合CD16A，另一端结合肿瘤相关抗原，直接且强效地将NK细胞与癌细胞交联。通过绕过对抗体Fc结构域的依赖性，这些衔接器克服了常规单克隆抗体（mAbs）的局限性，如Fc受体多态性敏感性和次优亲和力。这种有前景的治疗策略催生了广泛的NK衔接器形式的创造，从双特异性杀伤细胞衔接器（BiKE）结构到更复杂的四价（2+2）设计。尽管存在这种多样性，一个关键挑战仍然存在：缺乏一个合理的、广泛适用的框架来确定哪种结构形式能产生最优疗效。
% `( [/ y" _+ z在此，作者报道了IBI3019的设计和全面表征——一种新型CDH17/EGFR/CD16A三特异性抗体，被工程化以实现肿瘤选择性EGFR阻断和强效NK细胞介导的细胞毒性。通过利用CDH17作为一种高度局限于胃肠上皮的肿瘤相关抗原，IBI3019在结直肠癌中实现了增强的EGFR抑制，同时减轻了其对表达EGFR的正常组织的影响。此外，作者证明肿瘤抗原结合Fab与CD16A结合部分之间的空间距离是ADCC效力的关键决定因素。这种此前未被充分认识的构效关系为基于CD16A的NK细胞衔接器提供了一个重要的设计原则。; ]8 H! c5 S8 k
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5580( Z/ S$ W+ U7 ?7 l. q
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